《国际肝病》：肝硬化患者肌少症发病机制及防治

肌肉减少症（Sarcopenia），简称肌少症，是指以骨骼肌质量减少、肌力下降和肌功能减退为特征的综合征^[1,2]。肌少症是晚期肝病患者常见的并发症之一，发生率为40%~70%^[3]。肌少症可影响晚期肝病患者的预后，与较高的其他肝硬化并发症发生率相关，可导致其住院率及死亡率上升、生活质量下降，此外，还与更低的肝移植术后存活率相关^[4-6]。考虑到肌少症在肝硬化患者预后方面的影响，及早识别肌少症及其潜在机制是采取干预措施的先决条件。本文将阐述肝硬化患者肌少症的发病机制、评估手段及防治策略，以提高对肝硬化肌少症的认识，重视肝硬化肌少症的干预和治疗，改善肝硬化患者预后。

一、肌少症的发病机制

肝硬化肌少症的发病机制尚未阐明。骨骼肌蛋白质的合成与分解之间的平衡维持骨骼肌质量的稳态，肝硬化患者中，多种因素可导致骨骼肌蛋白合成下降或分解过多，使骨骼肌质量下降。图1为2021年美国肝病研究协会肝硬化患者的营养不良、虚弱和肌肉减少症指南中肌少症的发病因素示意图^[7]。男性、老年人、各种原因导致的运动量下降等为肌少症的高发因素^[8]，此外肝硬化肌少症的原因主要包括：营养摄入、吸收及代谢障碍；高氨血症；全身炎症反应；激素水平改变；低蛋白血症等^[6,9-11]。

01

营养摄入、吸收和代谢障碍

营养素摄入不足：肝硬化患者常合并消化道症状，如早饱、腹胀、食欲下降、恶心、厌油等，同时检查或治疗期间可能需要饮水限制或短期禁食，此外肝硬化患者缺少营养知识相关的健康教育，这些均可导致营养素摄入不足。

营养吸收障碍：肝硬化合并门体分流，导致内脏静脉回流未经肝脏直接汇入体循环，部分营养物质丢失；而门静脉高压导致胃肠道淤血、水肿，黏膜屏障破坏，营养吸收能力下降；此外，肝硬化患者肠道菌群失调，亦导致营养物质吸收受阻。

代谢功能紊乱：肝硬化患者因肝糖原合成和储备功能下降，糖异生增加，机体对葡萄糖的耐受性降低并伴有胰岛素抵抗^[12]。脂肪分解增强，肝内的甘油三酯合成与分泌之间的平衡被打破，血浆游离脂肪酸及甘油三酯增高，酮体生成也增加^[13]，蛋白合成功能下降，分解率增加^[14]，这些改变综合导致营养代谢紊乱。

02

高氨血症

氨是氨基酸分解代谢、肠道微生物代谢和嘌呤分解过程产生的一种细胞毒性代谢物。肠道来源的氨通过肝细胞转化为尿素排出体外，肝硬化患者因其肝细胞功能下降、门体分流，血氨的清除水平下降而产生高氨血症；骨骼肌对氨的摄取代偿性增加，从而引起一系列的代谢异常。高氨血症可通过激活肌肉生长抑素、促进氧化应激并损害线粒体功能、促进硝化蛋白质自噬作用等方式减少肌肉蛋白质的合成^[14]。

03

全身炎症反应

即使未进展至肝硬化，慢性肝炎也可能导致全身性炎症，容易出现肌少症。慢性丙型肝炎患者的炎性细胞因子升高^[15]，酒精相关性和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）均可出现全身炎症标志物的升高^[16]。系统性炎症是肝硬化进展的重要病理生理机制，研究表明肝硬化患者中血清炎症细胞因子水平如肿瘤坏死因子-α、白介素-6升高，这些促炎因子导致泛素-蛋白酶体途径的肌肉自噬增加^[17]。此外，慢性炎症可导致机体高代谢状态，静息能量消耗增加。

04

激素水平改变

肌少症与男性睾酮水平下降相关。肝硬化患者中，睾酮水平下降，其对肌肉生长抑素的抑制作用减弱。睾酮对肌肉的合成代谢影响可能与抑制肌肉细胞凋亡和肌肉生长抑素的产生有关^[18]。

05

低蛋白血症

晚期肝硬化患者常合并低蛋白血症，多项证据表明，低蛋白血症是肌少症发生的危险因素。在一项对275例老年人的观察研究中^[19]，对年龄、蛋白摄入量、运动量和合并症进行矫正后，血清白蛋白水平仍与肌肉质量呈正相关。在一项对门诊老年患者的研究中^[20]，血清白蛋白浓度与步行速度、握力呈负相关（β=-0.020；95%CI：-0.011~-0.028；β=-0.596；95%CI：-0.311~-0.881）。在一项纳入115例肝硬化患者的研究中^[21]，肌少症的发生率为34.8%；结果显示白蛋白-肌抑素比值可预测肌少症的发生（AUROC=0.728），敏感度为85%，特异度为49.3%，阳性预测值为47.2%，阴性预测值为86.1%。

图1. 肝硬化肌少症的发病因素及其对预后的影响^[7]

二、肌少症的评估与诊断

广义的老年人肌少症定义一般包括肌肉质量与肌肉功能的改变，而在大多数研究中，肝硬化肌少症一般仅涉及肌肉质量的丢失^[7]。肌少症目前无诊断金标准，各种间接或直接的检测方法如人体测量、生物电阻抗分析（BIA）、双能X线吸收法（DXA）、超声、MRI和CT已被应用于定量评估肝硬化患者的肌肉质量^[9]。人体测量中上臂中部肌围为临床可轻易获得的测量指标，在代偿期肝硬化患者中表现出较高的预后相关性，而在失代偿期肝硬化中则因测量差异性较大限制应用。皇家自由医院制定的主管全面评估工具将上臂中部肌围与体重指数（BMI）和饮食摄入量结合，有望成为失代偿期患者死亡率和移植后存活率的预测因子。BIA和全身DXA受全身液体状态影响，肝硬化患者常合并腹水、全身水肿等状态，故在肝硬化患者中应用受限^[22]。CT或MRI的横断面成像评估是目前最有效、最客观及最准确的肌少症评估工具。在肝硬化患者，最常用于评估的肌肉指标包括L3处的总骨骼肌指数（SMI）、腰大肌或脊柱旁肌的横截面积、指数和厚度。骨骼肌测量方法的选择存在异质性，其截断值受种族、性别、年龄等因素影响。

三、肌少症的干预

如上所述，肝硬化患者肌少症的影响因素是多方面的，因此营养、运动及药物综合干预是目前推荐的肌少症治疗策略^[6,7,9,11]。

01

营养摄入

所有失代偿期肝硬化患者均应进行营养风险评估，接受膳食调查及营养知识教育。应使用间接测热法测量机体静息能量消耗。欧洲肝脏研究协会（EASL）慢性肝病营养临床实践指南建议^[9]，对非肥胖肝硬化患者，每日总能量摄入量不低于35 kcal/kg，其中蛋白质摄入量应为1.2~1.5 g/kg/d，危重患者建议增加蛋白摄入量。此外，应避免禁食超过6小时，建议少量多餐进食，可夜间加餐。

02

运动疗法

目前相关的研究主要涉及代偿期非住院的肝硬化患者，而失代偿期的肝硬化患者中无单独的结果。研究表明，持续时间8~14周不等的锻炼计划可导致峰值运动能力（VO2）、肌肉质量、肌肉力量、肝静脉压力梯度以及生活质量和疲劳的改善^[23]。建议所有肝硬化患者均进行运动前安全性评估并开具运动处方。相较于有氧运动或耐力运动，阻抗运动是较好的促进骨骼肌质量的增加的方法。然而，需注意运动也会增加肌肉氨的产生和门脉压力，这两者都会对肝硬化患者产生不利影响。阻抗和耐力运动相结合可能是更合适的方案，新近的数据证实了中等强度运动方案在肝硬化中的益处。建议每周进行150~300分钟的中等强度到高强度运动，每周至少2天的肌肉强化运动^[7]。

03

药物干预

目前可用于改善肌少症的药物并不多，主要包括雄激素、支链氨基酸、肉碱、其他肝硬化疾病修正药物等^[6,7,9,11]。

①雄激素：失代偿期肝硬化患者血清睾酮水平普遍下降。在一项为期一年的双盲安慰剂对照试验中^[24]，对患有肝硬化且血清睾酮水平较低的男性肌肉注射睾酮，可观察到肌肉质量的显著增长。尽管这单一的RCT结果很有希望，但因考虑到其可能导致肝细胞癌和静脉血栓形成，睾酮的广泛使用受到了限制。

②支链氨基酸：一项研究表明，长期支链氨基酸（每天12克持续2年）补充后血氨水平降低^[25]。另一项纳入11例肝硬化患者，补充支链氨基酸（952 mg l-异亮氨酸、1904 mg l-亮氨酸和1144 mg l-缬氨酸），每天三次，饭后服用，随访观察48周，结果显示补充BCAA可改善肌肉葡萄糖摄取、肌肉质量和存活率，同时提高血清白蛋白水平^[26]。

③肉碱：肉碱在脂肪酸氧化中起着重要作用，大约25%的肉碱是由肾脏和肝脏产生的^[27]。左旋肉碱（4000 mg/天）连续服用3个月以上可抑制肝硬化患者骨骼肌的丢失，提高活动耐力，其降低血氨水平和改善线粒体功能的能力可能有助于预防肝硬化患者骨骼肌质量下降^[28]。然而最近的研究发现，左旋肉碱抑制肝硬化肌少症的进展似乎存在剂量依赖，大剂量左旋肉碱（＞1274mg/天）的服用与服药后一年的血氨水平降低有关^[29]。

④疾病修正药物：疾病修正药物是指可以阻止或至少减缓肝硬化进展的药物，目前研究较多的包括：人血白蛋白、不易吸收的抗生素如利福昔明、他汀类、非选择性β受体阻滞剂等^[30]，其作用机制为抗氧化应激、抗炎性反应、降低门脉压力等。长期人血白蛋白输注被证实可改善失代偿期肝硬化的长期预后，包括总生存期的延长、主要并发症发生率的下降及生活质量的提高等，但该项RCT未提及对肌少症的改善作用^[31];在高氨血症的动物实验模型中，利福昔明和L-鸟氨酸-L-天冬氨酸联合降氨治疗在被证实可降低血浆和肌肉中的氨浓度，并改善肌肉质量^[32];在一项荟萃分析中^[33]，多项研究表明，长期服用他汀类可持续降低肝硬化患者失代偿及死亡的风险，但他汀使用可引起他汀类药物相关的肌肉症状如肌痛、肌病、肌炎和横纹肌溶解等，这些均可能限制其防治肝硬化肌少症的应用；非选择性β受体阻滞剂广泛用于食管胃静脉曲张出血的一级、二级预防，研究发现代偿期患者长期使用NSBB可改善无失代偿期存活率，在失代偿期患者中亦可减少失代偿事件的数量及频率，从而改善预后^[34]。

图2.肝硬化肌少症的干预措施^[10]

四、总结

肌少症是肝硬化尤其是失代偿期肝硬化患者常见的并发症，发病率较高，严重影响肝硬化患者的生存率和生活质量。肝硬化肌少症的发病因素是多方面的，包括营养摄入、吸收及代谢障碍、高氨血症、全身炎性反应、性激素水平改变及低蛋白血症等。推荐对所有肝硬化患者进行营养筛查及教育来预防肌少症的发生，非药物干预措施包括营养建议、运动处方，可能用于肌少症治疗的药物分别为雄激素、支链氨基酸、肉碱及肝硬化疾病修正药物等。目前肝硬化肌少症的发病机制尚未完全阐明，如何评估肌少症的危险因素、如何对肌少症进行筛查及干预仍需进一步的研究及更多临床证据支持。

参考文献

上下滑动查看更多内容

[1] Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyère O, Cederholm T, et al. Sarcopenia: Revised European consensus on definition and diagnosis. Age and Ageing 2019;48:16–31. https:///10.1093/ageing/afy169.

[2] Donini LM, Busetto L, Bischoff SC, Cederholm T, Ballesteros-Pomar MD, Batsis JA, et al. Definition and Diagnostic Criteria for Sarcopenic Obesity: ESPEN and EASO Consensus Statement. Obesity Facts 2022;15:321–35. https:///10.1159/000521241.

[3] Kim G, Kang SH, Kim MY, Baik SK. Prognostic value of sarcopenia in patients with liver cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2017;12:1–16. https:///10.1371/journal.pone.0186990.

[4] Zeng X, Shi ZW, Yu JJ, Wang LF, Luo YY, Jin SM, et al. Sarcopenia as a prognostic predictor of liver cirrhosis: a multicentre study in China. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2021;12:1948–58. https:///10.1002/jcsm.12797.

[5] Maryam E, Aldo J M-L. Sarcopenia and Frailty in the Prognosis of Patients on the Liver Transplant Waiting List. Liver Transpl 2019;25:7–9. https:///10.1002/lt.25386.

[6] Sinclair M, Gow PJ, Grossmann M, Angus PW. sarcopenia in cirrhosis – aetiology , implications and potential therapeutic interventions. Alimentary Pharmacology and Therapeutics Review 2016;43:765–77. https:///10.1111/apt.13549.

[7] Lai JC, Tandon P, Bernal W, Tapper EB, Ekong U, Dasarathy S, et al. Malnutrition, Frailty, and Sarcopenia in Patients With Cirrhosis: 2021 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2021;74:1611–44. https:///10.1002/hep.32049.

[8] Carey E, Lai JC, Wang CW, Dasarathy S, Lobach I, Montano-Loza AJ, et al. A Multicenter Study to Define Sarcopenia in Patients With End- Stage Liver Disease. Liver Transpl 2017;23:625–33. https:///10.1002/lt.24750.A.

[9] EASL. EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition. J Hepatol 2019;70:139–48. https:///10.1016/j.jhep.2018.06.024.EASL.

[10] Tandon P, Montano-Loza AJ, Lai JC, Dasarathy S, Merli M. Sarcopenia and frailty in decompensated cirrhosis. Journal of Hepatology 2021;75:S147–62. https:///10.1016/j.jhep.2021.01.025.

[11] Ebadi M, Bhanji RA, Mazurak VC, Montano-Loza AJ. Sarcopenia in cirrhosis: from pathogenesis to interventions. Journal of Gastroenterology 2019;54:845–59. https:///10.1007/s00535-019-01605-6.

[12] Nolte W, Hartmann H, Ramadori G. Glucose metabolism and liver cirrhosis. Exp Clin Endocrinol 1995;103:63–74.

[13] Kaye GL, Kruszynska YT, Harry DS, Heslop K, Johnston DG, McIntyre N. Lipid metabolism and insulin resistance in cirrhosis. Journal of Hepatology 1994;20:782–91. https:///10.1016/S0168-8278(05)80150-3.

[14] Katayama K. Zinc and protein metabolism in chronic liver diseases. vol. 74. The Author. Published by Elsevier Inc; 2020. https:///10.1016/j.nutres.2019.11.009.

[15] Chigbu DI, Loonawat R, Sehgal M, Patel D, Jain P. Hepatitis C Virus Infection : Host – Virus Interaction. Cell 2019;376:1–27.

[16] Bessone F, Valeria M, Marcelo R. Molecular pathways of nonalcoholic fatty liver disease development and progression. Cellular and Molecular Life Sciences 2019;76:99–128. https:///10.1007/s00018-018-2947-0.

[17] Pan L, Xie W, Fu X, Lu W, Jin H, Lai J, et al. Inflammation and sarcopenia : A focus on circulating inflammatory cytokines. Experimental Gerontology 2021;154:111544. https:///10.1016/j.exger.2021.111544.

[18] Shin MJ, Jeon YK, Kim IJ. Testosterone and Sarcopenia. World J Mens Health 2018;36:192–8.

[19] Baumgartner RN, Koehler KM, Romero L, Garry PJ. Serum albumin is associated with skeletal muscle in elderly men and women. American Journal of Clinical Nutrition 1996;64:552–8. https:///10.1093/ajcn/64.4.552.

[20] Van Atteveld VA, Van Ancum JM, Reijnierse EM, Trappenburg MC, Meskers CGM, Maier AB. Erythrocyte sedimentation rate and albumin as markers of inflammation are associated with measures of sarcopenia: A cross-sectional study. BMC Geriatrics 2019;19:1–8. https:///10.1186/s12877-019-1253-5.

[21] Alexopoulos T, Vasilieva L, Kontogianni MD, Tenta R, Georgiou A, Stroumpouli E, et al. Myostatin in combination with creatine phosphokinase or albumin may differentiate patients with cirrhosis and sarcopenia. American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology 2021;321:G543–51. https:///10.1152/ajpgi.00184.2021.

[22] D CLR, D TBBM, Ph D, D AMM, Ph D, D SWM, et al. Assessment of muscle mass depletion in chronic liver disease : Dual-energy x-ray absorptiometry compared with computed tomography. Nutrition 2019;61:93–8. https:///10.1016/j.nut.2018.10.031.

[23] Tandon P, Ismond KP, Riess K, Duarte-rojo A, Al-judaibi B, Dunn MA, et al. Exercise in cirrhosis : Translating evidence and experience to practice. Journal of Hepatology 2018;69:1164–77. https:///10.1016/j.jhep.2018.06.017.

[24] Sinclair M, Grossmann M, Gow PJ, Angus PW. Testosterone in men with advanced liver disease : Abnormalities and implications. J Gastroenterol Hepatol 2015;30:244–51. https:///10.1111/jgh.12695.

[25] Muto Y, Sato S, Watanabe A, Moriwaki H, Suzuki K, Kato A, et al. Effects of Oral Branched-Chain Amino Acid Granules on Event-Free Survival in Patients With Liver Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:705–13.

[26] Kitajima Y, Takahashi H, Akiyama T, Murayama K. Supplementation with branched-chain amino acids ameliorates hypoalbuminemia , prevents sarcopenia , and reduces fat accumulation in the skeletal muscles of patients with liver cirrhosis. Journal of Gastroenterology 2017. https:///10.1007/s00535-017-1370-x.

[27] Hanai T, Shiraki M, Imai K, Suetugu A, Takai K, Shimizu M. Usefulness of carnitine supplementation for the complications of liver cirrhosis. Nutrients 2020;12:1–11. https:///10.3390/nu12071915.

[28] Malaguarnera M, Vacante M, Giordano M, Pennisi G, Bella R, Rampello L, et al. Oral acetyl- L -carnitine therapy reduces fatigue in overt hepatic encephalopathy : a randomized , double-blind , placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2011;93:799–808. https:///10.3945/ajcn.110.007393.Hepatic.

[29] Communications H, Tanaka J, Chayama K, Hiramatsu A, Aikata H, Uchikawa S, et al. Levocarnitine Use Is Associated With Improvement in Sarcopenia in Patients. Hepatology Communications 2019;3:348–55. https:///10.1002/hep4.1309.

[30] Caraceni P, Abraldes JG, Ginès P, Newsome PN, Sarin SK. Review The search for disease-modifying agents in decompensated cirrhosis : From drug repurposing to drug discovery. Journal of Hepatology 2021;75:S118–34. https:///10.1016/j.jhep.2021.01.024.

[31] Caraceni P, Riggio O, Angeli P, Alessandria C, Neri S, Foschi FG, et al. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. The Lancet 2018;391:2417–29. https:///10.1016/S0140-6736(18)30840-7.

[32] Kumar A, Davuluri G, Tenhave G, Prayson R, Clinic C, Clinic C, et al. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis by restoring skeletal muscle proteostasis. Hepatol 2017;65:2045–58. https:///10.1002/hep.29107.Ammonia.

[33] Kim RG, Loomba R, Prokop LJ, Singh S. Statin Use and Risk of Cirrhosis and Related Complications in Patients With Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:1521–30. https:///10.1016/j.cgh.2017.04.039.Statin.

[34] Yoon KT, Liu H, Lee SS. β-blockers in advanced cirrhosis: More friend than enemy. Clinical and Molecular Hepatology 2021;27:425–36. https:///10.3350/cmh.2020.0234.

于岩岩  教授

教授、主任医师、博士生导师

北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会主任委员

北京大学第一医院感染疾病科副主任

北京大学医学部传染病学系副主任

中华医学会感染病学分会常委

北京医学会感染病学分会副主任委员

北京中西医结合学会感染病分会副主任委员

承担多项课题，包括国家“十三五”、“十二五”和“十一五”慢性乙型病毒性肝炎治疗课题及北京市科委重大专项课题

获得北京医学科技奖、中华医学科技奖、华夏医学奖等奖项

主编、主译、副主编医学专著多部