|
文章来源 中华肝脏病杂志，2019,27（12）:915-918 作者：何志颖 王冰琼 尤红 DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.12.002 摘要 肝硬化是慢性肝病的终末阶段，进展到肝硬化失代偿期患者病死率明显增加，控制病因或通过治疗改善患者肝功能，达到病情稳定或逆转失代偿，减少失代偿事件的再发生、降低病死率是肝硬化失代偿期治疗的目标；但是目前关于肝硬化失代偿的逆转/再代偿研究均较少，且关于预防性治疗对再代偿的影响、再代偿的评价指标、再代偿评估时间、肝小叶结构及微血管是否能重建等问题尚不清楚，需进一步研究。 正文 肝硬化是病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等慢性肝脏疾病的最后阶段，可由肝硬化代偿期（compensation）进展至失代偿期（decompensation），中位生存期由10～12年降至约2～4年[1]。在临床实践中，我们能观察到部分进展至肝硬化失代偿期的患者，在针对病因治疗后肝功能可好转并逐渐稳定，达到病情稳定或逆转成为“再代偿（re-compensation）”甚至是无肝硬化的状态[2]，提示肝硬化失代偿期患者是可能存在“可逆点（point of return）”[3]。现主要通过回顾肝硬化失代偿相关临床研究，探讨肝硬化失代偿的逆转的研究现状及面临挑战。 一、逆转肝硬化失代偿 减少肝硬化失代偿相关死亡，改变肝硬化自然病程：肝硬化主要根据有无失代偿事件发生将其分为代偿期和失代偿期，但近十年，研究者逐渐认识到肝硬化不是疾病的终末阶段，是一个动态变化的过程，具有多种临床表现及不同预后的疾病谱，需要进一步细致分期。根据临床表现不同，肝硬化可分为4个阶段、预后不同的临床亚分类[4-5]：未出现食管胃底静脉曲张及腹水为1期，肝静脉压力梯度(hepatic vein pressure gradient，HVPG)介于5～10 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）之间（轻度门静脉高压），1年累积病死率为1%；合并食管胃底静脉曲张但没有腹水为2期，HVPG介于10～12 mmHg之间（临床显著门静脉高压），1年累积病死率为3.4%；当出现腹水或食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等症状时说明疾病进展至3、4期，即肝硬化失代偿期阶段，1年累积病死率分别为20%、57%，HVPG > 12 mmHg。后续研究中认为合并肾功能衰竭及脓毒血症将会增加患者病死率，1年累积病死率可以达到67%，可以认为是肝硬化第5期[6-7]。但逐渐有研究结果显示首次出现肝硬化失代偿事件与反复出现失代偿事件的预后不同。 基于上述研究结果显示，后续研究又将肝硬化失代偿期根据是否有反复的失代偿事件出现进行了细致区分[8-9]：仅有食管胃底静脉曲张出血而无其他并发症为第3期，首次出现除食管胃底静脉曲张出血外的其他失代偿事件为第4期，出现二次及以上失代偿事件为第5期，5年累积病死率分别为20%、30%、88%。补充的分期则更加强调肝硬化的自然病程及疾病进展规律，将肝硬化失代偿期中的首次失代偿事件及二次失代偿事件分开讨论，虽尚未得到临床广泛验证，但具有较大临床指导意义。 但是在肝硬化有效病因控制的背景下，越来越多研究结果表明肝硬化早期或代偿期、Child-Pugh A级患者，肝硬化可出现逆转、甚至回到无肝硬化阶段[3，10-11]。肝硬化病因治疗可减少肝硬化失代偿相关死亡，对失代偿肝硬化二次失代偿事件发生率影响需要进一步探讨，肝硬化自然病史需要更新。 二、肝硬化失代偿可以逆转 控制病因后，肝硬化失代偿期患者肝功能好转并趋于稳定，二次失代偿事件发生减少，生存期延长：目前针对肝硬化失代偿患者的研究主要集中于病毒性肝炎患者[3，12-13]。样本量最大的研究来自韩国的前瞻性、多中心、观察性研究[14]，纳入707例首次出现失代偿事件的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，其中423例患者抗病毒治疗、284例患者未抗病毒治疗，随访60个月，对比抗病毒治疗组及对照组：Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分较基线均有所减低（-2.06 比 -0.44）、MELD评分仅抗病毒组下降（-0.51 比 0.50）；其中606例基线CTP评分≥7分的患者中，抗病毒组CTP下降≥2分的患者有14.7%，肝功能保持在CTP A级的患者有12.0%，对照组CTP下降≥2分的患者仅为2.2%，保持在CTP A级的患者仅1.7%，提示抗病毒治疗能明显改善失代偿期患者肝功能。总体上，抗病毒治疗组中33.9%患者移出肝移植等候列表，且非肝移植5年生存率抗病毒治疗组高于未抗病毒组（59.7%比46.0%，P = 0.007）。随后该中心对抗病毒治疗的295例发生首次失代偿事件的患者进行更长期随访发现，总体上患者5年无肝移植生存率60.1%，10年无移植生存率45.7%[15]。提示有效抗病毒治疗能明显延长乙型肝炎肝硬化失代偿患者的生存期。 关于抗病毒治疗对于再次发生失代偿事件的影响，一项比较丙型肝炎肝硬化失代偿期患者抗病毒疗效的前瞻性研究中，治疗组160例患者、对照组80例患者，平均随访时间（29.3 ± 1.9）个月，治疗组所有患者治疗前均有腹水，治疗后25%患者腹水完全消退，57.5%患者腹水得到控制，仅17.5%患者仍为难治性腹水；治疗组中47例（29.4%）患者曾有上消化道出血病史，根据静脉曲张程度定期规律内镜随访治疗，在随访期间均未再发生急性上消化道曲张出血及死亡。对照组则肝功能进一步恶化，仍有失代偿事件发生 [16]。上述研究结果与既往研究结果相似[17]，控制病因基础上肝功能逐渐稳定、减少失代偿事件的发生，在丙型肝炎[3]及酒精性肝病[18]中亦可得出一致的结论。一项纳入2 682例首次出现失代偿事件乙型肝炎患者的回顾性研究则细致地分析了初始抗病毒治疗后失代偿事件再发生率 [19]；研究结果显示，抗病毒治疗后前5年再次失代偿事件发生率分别为46.87%、5.37%、3.69%、2.65%、2.05%，累积发生率分别为46.87%、52.24%、55.93 %、58.58 %、60.63 %，提示二次失代偿事件主要发生于首次失代偿事件治疗后1年内、此后失代偿事件发生减少。 综上所述，越来越多临床证据表明在肝硬化失代偿期患者中，控制病因可使肝功能好转，远期失代偿事件的发生减少，肝硬化失代偿患者部分可以逆转，存在“肝硬化再代偿”现象，但该定义尚未得到统一。 三、肝硬化失代偿逆转的研究现状 逐渐有研究者关注再代偿的临床征象并尝试可行的定义：肝硬化失代偿逆转即肝硬化再代偿的发生主要根据有无再次失代偿并发症发生，根据临床诊疗及临床研究中的观察，我们建议“肝硬化患者出现失代偿后，由于病因控制或治疗等原因，肝脏功能逐渐恢复并稳定，在较长时间不再出现肝硬化失代偿事件。”可以定义为肝硬化再代偿。但是关于再代偿的认识，相关的研究较少，关于再代偿的定义仍处于探讨中。 在肝移植相关研究中，一项纳入935例符合肝移植指征的回顾性研究中，将未针对并发症预防性治疗且不再出现腹水、肝性胸水及周围组织水肿、肝性脑病、消化道出血等、合并MELD降低至15分、且持续至少6个月定义为“再代偿”。该研究中在戒酒或抗病毒等有效控制病因情况下，77例患者达到再代偿标准并从肝移植等候列表移出，保持在列表平均时间为18个月，其中61%为酒精性肝病、16%为丙型肝炎，其余包括脂肪肝、乙型肝炎、自身免疫性肝炎等，观察4年，仅4例患者重新进入等候列表，提示酒精性肝病患者更易出现再代偿。在酒精性肝病患者中建立预测模型结果显示，MELD评分＜20、白蛋白≥32 g/L是酒精性肝病中再代偿的独立预测因素[20]。此项研究虽然从肝移植的角度提出再代偿的概念，但是观察时间较短、若更长时间随访是否会反复出现失代偿症状尚不确定、未在更多的肝移植研究队列中验证，且该再代偿概念是否适合出现肝硬化失代偿事件但未达到肝移植标准患者亦不清楚。 四、肝硬化失代偿逆转的研究面临挑战 再代偿相关研究较少、待解决问题较多：综上所述，目前关于肝硬化再代偿的研究仍处于探索阶段，在定义再代偿或进行再代偿相关研究时，我们需注意以下方面：（1）以出血、腹水等失代偿征象为不同首次表现的再代偿发生率不同，同时需要考虑并发症的辅助治疗或干预对于再代偿的影响。例如，除针对原发病治疗或控制病因情况下，肝硬化失代偿期患者还会有一系列预防性或对症治疗，比如长期口服利尿剂预防或治疗腹水、普萘洛尔或卡维地洛等降门静脉压治疗、以及利福昔明预防肝性脑病等，甚至重度食管胃底静脉曲张患者反复行内镜下预防性治疗、或行断流或分流术[21]，上述药物治疗或有创干预措施可明显减少二次失代偿事件的发生，由此患者长期未再出现失代偿事件是肝功能好转亦或干预措施所致，需要消除干扰因素细致分析。（2）除无失代偿事件或肝细胞癌发生外，再代偿肝功能好转的临床评价指标尚不明确。肝硬化失代偿相关研究中常用Child-Pugh评分、MELD评分来评估患者肝功能，提示其与患者预后相关，但其具体界值及其与失代偿再次发生关系仍未明确；临床指标方面，目前研究中提到[15]多因素回归分析短期死亡（6个月）相关因素，MELD评分＞20与死亡相关（HR = 8.32，95% CI 3.98～17.41，P < 0.001）提示MELD评分作为再代偿评价指标之一；此外，一些类似的研究提示年龄＞65岁、白蛋白＜3.5 g/L、Child-Pugh C级以及MELD评分＞20分提示失代偿患者预后不良[3]，提示除MELD外，年龄、白蛋白或胆红素亦可能作为再代偿的潜在评价指标，或许结合上述指标综合评估，仍需进一步研究。除血清学指标，HVPG > 12 mmHg患者、抗病毒等控制病因或降门静脉压治疗后，部分患者HVPG可降至10 mmHg以下，门静脉压力下降与失代偿事件的发生减少直接相关，提示可用于评价肝硬化再代偿[22-23]，但因其有创、临床应用受限。（3）发生失代偿事件后确定出现再代偿的观察时间尚无定论；通常肝硬化失代偿期患者生存期为2～4年，除大部分二次失代偿事件发生在首次失代偿后的1～2年，以第1年为主，2～5年失代偿再发生率仅波动至2.05%～5.37%、病死率波动至2.61%～4.92%[19]，部分患者生存期大于5年甚至10年，因此观察时间为1～2年、5年或10年尚无定论。 最后，肝硬化失代偿患者即使达到再代偿状态、紊乱的小叶结构及肝血管能否完全重建，亦无病理证实；一项关于丙型肝炎肝硬化患者在抗病毒治疗前后的肝穿特征研究中，研究者发现获得持续病毒学应答后中位6年时间，尽管小叶结构较前有所恢复，但是窦周毛细血管化并未逆转，虽然血管微环境的变化在肝硬化动态转归中的作用需进一步研究[24]，临床再代偿患者组织结构的恢复情况亦无法明确。 五、小结与展望 肝硬化失代偿后再代偿需要更多的临床实践探索：肝硬化在临床上可分为代偿期和失代偿期，控制病因的情况下，部分肝硬化失代偿期早期患者、肝功能可好转并达到稳定状态，减少失代偿的发生、降低病死率。但是目前在临床、病理机制等方面关于再代偿的研究仍较少，需更多的研究明确再代偿患者的临床特点，探索其潜在的机制。 参考文献 [1] Fukui H, Saito H, Ueno Y, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2015[J]. J Gastroenterol, 2016, 51(7): 629-650. DOI: 10.1007/s00535-016-1216-y. [2] 中华医学会肝病学分会.肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 30(10): 1847 -1863. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.003. Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines on the management of ascites and complications in cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 30(10): 1847-1863. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.003. [3] Vinaixa C, Strasser SI, Berenguer M. Disease reversibility in patients with post-hepatitis C cirrhosis: is the point of no return the same before and after liver transplantation a review[J]. Transplantation, 2017, 101(5): 916 -923. DOI: 10.1097/TP.0000000000001633. [4] Ramachandran P, Iredale JP, Fallowfield JA. Resolution of liver fibrosis: basic mechanisms and clinical relevance[J]. Semin Liver Dis, 2015, 35(2): 119 -131. DOI: 10.1055/s-0035-1550057. [5] D'Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies[J]. J Hepatol, 2006, 44(1): 217-231. DOI: 10.1016/j.jhep.2005.10.013. [6] Arvaniti V, D'Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis[J]. Gastroenterology, 2010, 139(4): 1246-1256. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.06.019. [7] Fede G, D'Amico G, Arvaniti V, et al. Renal failure and cirrhosis: a systematic review of mortality and prognosis[J]. J Hepatol, 2012, 56(4): 810-818. DOI: 10.1016/j.jhep.2011.10.016. [8] D'Amico G, Pasta L, Morabito A, et al. Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 39(10): 1180-1193. DOI: 10.1111/apt.12721. [9] D'Amico G, Morabito A, D’Amico M, et al. New concepts on the clinical course and stratification of compensated and decompensated cirrhosis[J]. Hepatol Int, 2018, 12(Suppl 1): 34-43. DOI: 10.1007/s12072-017-9808-z. [10] 王冰琼, 孙亚朦, 尤红. 肝纤维化和肝硬化逆转的时代：现状与挑战[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(4): 705-708. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.04.001. Wang BQ, Sun YM, You H. The era of the reversal of liver fibrosis and cirrhosis: Current status and challenges[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(4): 705-708. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.04.001. [11] Saffioti F, Pinzani M.Development and regression of cirrhosis[J]. Dig Dis, 2016, 34(4): 374-381. DOI: 10.1159/000444550. [12] Curry MP, O'Leary JG, Bzowej N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis[J]. N Engl J Med, 2015, 373(27): 2618-2628. DOI: 10.1056/NEJMoa1512614. [13] Foster GR, Irving WL, Cheung MC, et al. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol, 2016, 64(6): 1224-1231. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.01.029. [14] Jang JW, Choi JY, Kim YS, et al. Long-term effect of antiviral therapy on disease course after decompensation in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis[J]. Hepatology, 2015, 61(6): 1809-1820. DOI: 10.1002/hep.27723. [15] Jang JW, Choi JY, Kim YS, et al. Effects of virologic response to treatment on short- and long-term outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection and decompensated cirrhosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(12): 1954-1963. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.04.063. [16] Hanafy AS, Bassiony MA, Basha MAA.Management of HCV-related decompensated cirrhosis with direct-acting antiviral agents: who should be treated?[J]. Hepatology Int, 2019, 13(2): 165-172. DOI: 10.1007/s12072-019-09933-8. [17] D'Amico G.The clinical course of cirrhosis.population based studies and the need of personalized medicine[J]. J Hepatol, 2014, 60(2): 241-242. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.10.023. [18] Vanlemmens C, Di Martino V, Milan C, et al. Immediate listing for liver transplantation versus standard care for child–pugh stage B alcoholic cirrhosis : a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2009, 150(3): 153-161. DOI: 10.7326/0003-4819-150-3-200902030-00004. [19] Ju YC, Jun DW, Choi J, et al. Long term outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis B associated decompensated cirrhosis[J]. World J Gastroenterol, 2018, 24(40): 4606-4614. DOI: 10.3748/wjg.v24.i40.4606. [20] Aravinthan AD, Barbas AS, Doyle AC, et al. Characteristics of liver transplant candidates delisted following recompensation and predictors of such delisting in alcohol-related liver disease: a case-control study[J]. Transpl Int, 2017, 30(11): 1140-1149. DOI: 10.1111/tri.13008. [21] European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol, 2018, 69(2): 406-460. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.024. [22] Garcia-Tsao G, Abraldes JG, Berzigotti A, et al. Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American association for the study of liver diseases[J]. Hepatology, 2017, 65(1): 310-335. DOI: 10.1002/hep.28906. [23] Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, et al. Now there are many (stages) where before there was one: in search of a pathophysiological classification of cirrhosis[J]. Hepatology, 2010, 51(4): 1445-1449. DOI: 10.1002/hep.23478. [24] D'Ambrosio R, Aghemo A, Rumi MG, et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis[J]. Hepatology, 2012, 56(2): 532-543. DOI: 10.1002/hep.25606. |
|
|
