党双锁教授：肝硬化腹水及其相关并发症的临床管理

作者/李亚萍 党双锁（西安交通大学医学院第二附属医院）

腹水是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是肝硬化自然病程进展的重要标志，一旦出现腹水，患者1年病死率约15%，5年病死率约44%~85%^[1]。多次大量放腹水的肝硬化患者，如未能及时有效地纠正低白蛋白血症，可导致循环功能障碍，并会有约5%-10%的肝硬化腹水患者进展为顽固型腹水等，还有部分患者发生自发细菌性腹膜炎（SBP）和肝肾综合征（HRS）等并发症，严重影响患者的生活质量及寿命。在《国际医院药学》杂志2021年《人血白蛋白 ：聚焦肝脏疾病》专刊上，西安交通大学医学院第二附属医院感染科党双锁教授发表《肝硬化腹水及其相关并发症的临床管理》一文，重点介绍了肝硬化腹水形成的原因、腹水及相关并发症的管理和白蛋白在治疗肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎死亡率和肾损伤、肝肾综合征等方面的有益作用，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、肝硬化腹水形成原因

肝硬化腹水形成的原因主要有以下三点 ：

1. 门静脉高压

肝硬化患者门静脉压力升高，使门静脉系统毛细血管床的滤过压增加，导致腹水。

2. 继发性醛固酮增多

肝硬化患者醛固酮在肝脏灭活障碍，出现继发性醛固酮增多，导致水钠潴留，引起腹水。

3. 低白蛋白血症

白蛋白是维持血浆胶体渗透压的主要成分，低白蛋白血症导致肝硬化患者血浆胶体渗透压下降，使血液中的水分容易漏入组织及腹腔内，形成腹水。肝硬化腹水患者低白蛋白血症的原因包括 ：1）肝硬化患者因为肝细胞损伤导致合成白蛋白能力降低 ；2）肝细胞水平下降和肝细胞功能减弱 ；3）营养不良和食欲不佳，合成白蛋白所需的原料减少。

二、肝硬化腹水

及相关并发症的管理和处理

肝硬化腹水及相关并发症患者的管理和治疗措施目前均遵循各国指南进行。概括如下^[1]：

1. 营养支持，合理限盐（4-6g/d），每天摄入热量>2000卡，碳水化合物为主，应优先补充优质蛋白和维生素，蛋白质1-1.2g/(kg×d)，明显肝性脑病时限制到0.5g/(kg×d)等；

2. 病因治疗；

3. 合理应用缩血管活性药物和其他利尿药物；

4. 避免肾毒性药物使用；

5. 大量放腹水和补充人血白蛋白；

6. 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）等。

各国指南均推荐人血白蛋白在肝硬化腹水治疗的重要性和必要性^[1-5]。2017年中国首部《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》中特别强调：在肝硬化腹水，特别是顽固型腹水、HRS患者的治疗中，补充人血白蛋白对于改善肝硬化患者预后及提高利尿药物、抗菌药物的治疗效果都十分重要。

三、补充人血白蛋白

是治疗腹水的有效方法

补充人血白蛋白是治疗肝硬化腹水，尤其是顽固性腹水、SBP的重要手段。大量放腹水（4000~5000ml/次/d）联合人血白蛋白（4~8g/1000ml腹水）是治疗顽固型腹水有效的方法，且输注白蛋白（8g/L）可显著降低腹腔穿刺术引起的循环功能衰竭和低钠血症^[6-7]。

补充人血白蛋白（20~40g/d）可显著改善肝硬化顽固型腹水及SBP患者的预后^[1,8,9]。但值得注意的是，一项最近的随机对照试验发现，对于发生急性并发症且白蛋白<30g/L的失代偿期肝硬化住院患者来说，过度输注白蛋白（中位人均输注量200g）以追求正常值的白蛋白水平并不能获得想象中的增益，发生肺水肿和液体超负荷的风险可能更高^[10]。

四、补充人血白蛋白可有效减少

自发性细菌性腹膜炎肾损伤和死亡率

肝硬化腹水患者自发性细菌性腹膜炎是在肝硬化基础上发生的腹腔感染，是指无明确腹腔内病变来源（如肠穿孔、肠脓肿）的情况下发生的腹膜炎，是病原微生物侵入腹腔，造成明显损害引起的感染性疾病，发病率高、死亡率高，是肝硬化等终末期肝病患者死亡的主要原因。SBP治疗策略是：对肝硬化并发的感染，一旦疑诊，应立即经验性抗感染治疗，SBP的抗菌药物选择应遵循广谱、足量、肝肾毒性小的原则，一旦培养出致病菌，则应根据药敏实验选择窄谱抗菌药物。另外联合白蛋白治疗非常重要，可以改善预后。抗菌药联合白蛋白，比单用抗菌药治疗，更有效降低SBP患者肾损伤和死亡率，这也被各大指南广泛认可^[1-5]。

此外，白蛋白水平能够影响抗菌药物结合和分布，抗菌药物发挥药效均需通过血清白蛋白的贮存与运输，到达受体部位，进而发生药理作用。白蛋白水平下降，抗生素游离药物浓度上升，更容易向组织间隙分布，血药浓度难以维持，从而影响抗菌治疗效果。补充白蛋白可以明显提高抗菌药物疗效，不仅提高SBP患者生存期，降低死亡风险^[11]，还可以延迟SBP以外的感染患者的肾功能衰竭的发生^[12]。

五、白蛋白是治疗肝肾综合征的基础用药

肝肾综合征（HRS）是终末期肝病患者出现的功能性肾衰竭，肾脏无器质性改变，且目前发病机制尚未完全清楚。约30%单纯抗菌药物治疗的SBP可进展为肝肾综合征，而肝肾综合征中位生存时间仅为3个月，预后极差。HRS的治疗目标是恢复肾功能、延长生存时间以进行肝移植。2017年《中国肝硬化腹水及其相关并发症的诊疗指南》推荐1型或2型HRS可应用特利加压素（1mg/4~6h）联合人血白蛋白（20~40g/d ），治疗3d血肌酐未降低至少25%，可逐步增加至最大剂量2mg/4h。研究发现人血白蛋白联合特利加压素治疗肝肾综合征可显著降低肾损伤，提高生存率，使肝肾综合征的逆转率更高^[13]。

六、肝硬化腹水患者

长期白蛋白治疗的应用现状和前景

白蛋白长期应用的探索始于一个意大利研究小组开展的两项前瞻性RCT研究^[14-15]。研究者纳入81例肝硬化腹水患者，给予利尿剂治疗或利尿剂联合白蛋白治疗（第一年25g/周，之后25g/两周），随访20个月和84个月，发现长期白蛋白治疗能够减少腹水发生率及再入院率，能够显著提高腹水患者无移植生存率和生存时间，并降低腹水复发率。这两项研究表明长期应用白蛋白可以更好地控制腹水，提高肝硬化腹水患者的存活率。近期发表于Lancet的一项RCT研究（ANSWER研究）纳入431例合并单纯性腹水的失代偿期肝硬化患者，实验组予以利尿剂联合白蛋白（40g/周）治疗18个月，对照组采用单纯利尿剂治疗，发现实验组患者死亡风险降低38%^[9]。此外，SBP、非SBP细菌感染、肾功能不全、HRS发生率显著降低，为进一步探讨长期白蛋白应用提供了更有利的科学证据。

随后多项研究均证实长期白蛋白治疗可提高肝硬化腹水患者存活率^[16,17]，降低并发症发生率，为肝硬化腹水治疗提供了一种新的整体治疗思路，潜在机制可能与其改善循环功能障碍和降低全身炎症反应有关。

七、结论

随着对于肝硬化失代偿期机制的深入认识，具有多种生理功能的白蛋白逐步被认识到将可能通过延长治疗时间来减少各种并发症的发生风险，从而改善预后^[18]，但是值得提出的是，长期使用白蛋白除了考虑肝脏功能改善外，如何选择剂量、频次以及疗程仍需要更多的临床研究与探索。

参考文献 上下滑动查看

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