【原】专家论坛｜陈金军：肝硬化腹腔感染的诊疗进展及挑战

临床肝胆病杂志 2021-04-28

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感染是终末期肝病最常见并发症，也是不良预后重要影响因素。腹腔感染为最常见感染类型之一。目前，终末期肝病患者的腹腔感染诊断主要基于腹水多核细胞计数，不依赖于腹水一般细菌培养的结果；初始抗菌素治疗方案以经验性治疗为主。本文将重点介绍肝硬化腹腔感染诊断和治疗的现状、研究进展、困难及挑战。

1感染为终末期肝病重要的临床问题

肝硬化自然史主要分为代偿期(无明显临床症状)和失代偿期(合并多种并发症)。肝硬化失代偿期的多种并发症包括腹水、上消化道出血、肝性脑病、细菌感染等；腹水和感染最常见。急性失代偿肝硬化住院患者细菌感染发生率为25%~46%，发生脓毒症的风险比无肝硬化患者高2.6倍^[1-2]。

感染是肝硬化短期不良预后的主要危险因素。肝硬化细菌感染发病机制主要涉及肠道细菌过度生长、肠道菌群改变、肠道黏膜通透性增加、肝硬化免疫系统功能紊乱等。欧洲肝衰竭小组发现: 感染为肝硬化患者发生慢加急性肝衰竭(ACLF)的主要诱因，表现为全身性系统性炎症，导致多器官损伤或衰竭^[3]；感染增加肝硬化患者4倍死亡风险^[4]。

肝硬化感染的诊断面临较多困难：(1)基于病原体诊断的感染比例较低，肝硬化感染的诊断主要基于经验性的临床诊断；(2)治疗方案主要为经验性的抗菌素治疗；(3)多种抗菌素耐药比例正在攀升，与肝硬化短期病死率密切相关^[5]。

腹腔感染是肝硬化患者最常见的感染类型。肝硬化腹腔感染主要由于肠道菌移位：门静脉高压及肠道黏膜通透性增加，来源于肠道的微生物通过肠-肝轴进入外周血循环，进入腹水，造成腹腔感染^[6]。住院肝硬化腹水患者自发性细菌性腹膜炎(SBP)的流行率为10%~15%，1年病死率为34%^[7-8^]。SBP的临床表现缺乏特异性，最典型的临床表现为发热、腹痛、腹部压痛、反跳痛等，但也有部分患者无明显的临床表现和症状。早期预警、及时诊断和精准治疗是减少腹腔感染并发症、优化肝硬化腹水管理的重要环节。

2肝硬化腹腔感染的定义、诊断

2.1 定义与诊断标准

腹腔感染病原体类型包括细菌、真菌、病毒、单独或混合感染；肝硬化腹腔细菌感染可分为继发性细菌性腹膜炎、SBP及细菌性腹水。

2.1.1 自发性细菌性腹膜炎(SBP)

SBP为肝硬化患者无外源性腹腔感染源的情况下发生的腹水感染。目前，国内外的腹水管理指南或共识^[9-10]均指出，腹水细菌培养阳性率低(5%~20%)；SBP的诊断标准为腹水多个核细胞计数＞250个/μl，合并或不合并腹水培养阳性。SBP诊断标准中对腹水多核细胞计数阈值的设置来源于专家共识，其诊断SBP灵敏度较高；该阈值设置缺乏强的证据支持。该标准目前历经40余年，尚未与时俱进(图 1)。目前基于腹水多核细胞数的SBP诊断标准证据级别低，无大型的队列数据支持，是否适用于我国慢性乙型肝炎相关SBP的肝硬化患者，仍需要更多临床研究证实。

临床实践中，临床医生对该诊断标准的依从性不高。主要表现为：(1)肝硬化腹水住院的患者接受诊断性腹腔穿刺的比例低，国内教学医院肝硬化腹水穿刺比例约40%；(2)基于腹水多核细胞计数诊断的SBP与临床症状和体征不一致的比例较高; (3)该标准的初衷是尽快启动腹腔感染的经验性抗菌素治疗，在目前精准医学背景下略显尴尬：该SBP诊断标准对指导早期、合适的抗感染治疗意义有限；(4)随着培养技术和病原体检测技术的进步，加深了对腹腔感染病原体类型和复杂程度的认识，该标准的实战指导意义下降；(5)随着对病原体(主要是细菌)与宿主免疫细胞相互作用的认识，病原体感染引起腹水中性粒细胞计数升高的能力不尽相同，该标准会漏诊较多显著的腹腔细菌感染；(6)重症患者往往合并多重感染，抗菌素的应用会影响腹水多核细胞计数，导致该标准在重症患者中发现腹腔感染的能力受到质疑。

2.1.2 细菌性腹水

肝硬化腹腔感染有另外一种形式的感染，即细菌性腹水，腹水多核细胞计数＜250个/μl，但腹水细菌培养阳性。关于此类型的肝硬化腹腔感染，相关研究甚少。作者的一项多中心、回顾性研究^[11]发现，细菌性腹水具有与SBP相似的不良预后，如短期病死率和急性肾损伤。

肝硬化腹腔感染也包括自发性真菌性腹膜炎，此类感染比较少见。研究^[12]发现，肝硬化患者合并真菌性腹膜炎病死率高，约60%。早期诊断对改善患者预后极为关键。然而，临床上腹水培养往往需要3~5 d，会延迟腹腔感染的诊断，尤其是对于腹水多核细胞＜250个/μl的患者。因此，目前临床实践中，临床医生更偏向结合肝硬化患者的表现做出腹腔感染的诊断，从而进行抗菌素治疗。

此外，耐药细菌、病毒及其他少见病原体所致的腹腔感染，尤其是耐药细菌，逐渐引起重视。

2.2 诊断新进展

2.2.1 病原体或炎症细胞相关标志物

研究^[13-15]发现，腹水髓系细胞触发受体-1、脂多糖结合蛋白、钙网蛋白等可作为SBP的诊断标志物。然而，目前关于SBP诊断标志物的研究主要基于腹水多核细胞计数＞250个/μl作为参考标准，此类诊断生物学标志物对临床的指导价值有待更多的研究证实。

2.2.2 病原体核酸检测技术

优化SBP病原体诊断方面，检测腹水细菌DNA成分相比于腹水一般细菌培养，更快捷。研究^[16]通过检测16SrRNA成分发现，腹水细菌DNA的含量可能与疾病严重程度有关，但能否反映肝硬化腹腔感染的真实状态需进一步证实。

病原体宏基因组二代测序(mNGS)是近年来应用于诊断感染性疾病的新技术，可快速识别细菌、真菌、病毒等^[17^]。mNGS可用于检测各种感染性体液样本，包括脓液、关节液、胸腔积液、腹腔积液等，能快速识别病原体。然而，目前mNGS在肝硬化腹腔感染诊断中的应用尚未有相关的研究。作者的一项关于腹水mNGS检测在肝硬化腹腔感染中临床应用的多中心研究(NCT04125654)发现，mNGS可提高肝硬化腹腔感染病原体检出率，提供病原学证据(包括细菌、病毒、真菌)，可指导经验性抗菌无效治疗患者的抗菌药物调整，并且早期识别少见的感染源。该研究首次探讨mNGS在肝硬化腹腔感染中的应用，从mNGS的角度探讨肝硬化的腹腔感染，更新了传统观念对腹腔感染的认识。将来可尝试基于目前诊断感染的新技术、新方法寻找病原体或寻找相关替代生物标志物的角度，开展优化肝硬化腹腔感染诊断相关的研究。

3预防与治疗

3.1 预防

包括一级预防和二级预防，以减少高危人群的SBP发生率。肝硬化患者中有3类患者为发生SBP的高危人群，急性消化道出血、腹水中总蛋白浓度低和既往发生过SBP的患者^[18]。欧美的腹水管理指南^[9-10]推荐，对于以上发生SBP的高危人群应预防性给予诺氟沙星治疗。然而，此条推荐意见仍存在争议。有研究^[19]表明，预防性给予诺氟沙星治疗并不能改善进展性肝硬化6个月病死率。长期预防性口服诺氟沙星会增加患者耐药、肠道菌群紊乱的风险，因此，权衡患者的潜在获益，是否预防性治疗仍需进一步考量。中国的肝硬化腹水管理指南^[20]对SBP的预防性治疗暂无明确的推荐意见，国内临床实践中，对SBP高危患者是否预防性抗菌素治疗未形成相关共识。因此，将来相关的研究应进一步回答SBP患者如何进行一级预防的问题。

3.2 治疗

SBP治疗方面，欧美指南^[9-10]推荐意见: 抗菌素联合高剂量人血白蛋白(第1天1.5 g/kg, 第3天1.0 g/kg)。研究^[21]表明，高剂量人血蛋白联合抗菌素治疗SBP可减少急性肾损伤以及90 d死亡。然而，中国腹水管理指南^[20]中对SBP患者治疗人血白蛋白剂量无明确的推荐意见。作者的一项来源于我国11家三甲医院的一项回顾性研究^[11]显示，我国SBP患者急性肾损伤发生率高达52.7%，人血白蛋白输注的每日平均剂量仅为0.2 g/kg，远低于国际指南推荐输注人血白蛋白的剂量。推测我国SBP患者急性肾损伤的高发生率可能与低剂量的人血白蛋白使用有关。

如上述提到的细菌性腹水、真菌性腹膜炎，此类患者具有与SBP相似的不良预后，但国际及中国的肝硬化腹水指南中未提及对此类患者的治疗，尤其是人血白蛋白的输注剂量的治疗剂量。因此，国内尤其需要针对HBV相关肝硬化SBP患者探索人血白蛋白输注最优剂量、疗程的相关研究，从而指南临床实践。

3.3 挑战和未满足的需求

SBP诊断和治疗方面仍然存在许多尚未解决的问题，尤其是我国以HBV感染所致的终末期肝病患者。

主要有：(1)对于HBV相关的肝硬化失代偿患者，如何识别发生SBP的高危人群；(2)对于发生SBP的高危人群，如何进行一级预防，目前国际指南推荐的口服诺氟沙星是否适用于我国的肝硬化患者；(3)目前腹水培养阳性率低的情况下，如何全面获取肝硬化腹腔感染的病原体情况，从而指导临床更精准、有效地早期启动经验性抗菌素治疗；(4)联合高剂量的人血白蛋白剂量输注，能否同样适用于HBV相关的肝硬化SBP患者，能否降低急性肾损伤的发生，改善患者预后。

4总结

肝硬化腹腔感染为终末期感染重要的临床问题，目前仍存在许多尚未解决的临床问题。SBP的诊断上，目前基于腹水多核细胞计数的诊断标准对临床实践指导意义有限，腹水培养阳性率低，主要为经验性抗菌素治疗。替代的诊断标志物方面，目前尚无可转化应用于临床实践的标志物。病原体诊断方面，mNGS技术为潜在快速识别肝硬化腹腔感染病原体或复合感染的新方法，但该技术价格较高，距离应用于住院肝硬化腹水患者筛查有一定距离。SBP的治疗上，目前中国肝硬化腹水管理指南主要强调抗菌素的治疗，而人血白蛋白的输注的数据主要来源于欧美酒精性肝硬化SBP的患者，能否适用于HBV相关肝硬化，以及其最优的剂量和疗程有待进一步研究探索。因此，肝硬化腹腔感染的诊断和治疗上仍面临巨大的挑战，相关的研究包括优化腹腔感染诊断、预防、治疗等方面仍有许多空白，未来需要更多的研究进一步回答相关的临床问题，从而更好指导临床实践，改善患者预后。

参考文献：

[1]PIANO S, BROCCA A, MARESO S, et al. Infections complicating cirrhosis[J]. Liver Int, 2018, 38(Suppl 1): 126-133. DOI: 10.1111/liv.13645.

[2]SIMONETTO DA, PICCOLO SERAFIM L, GALLO DE MORAES A, et al. Management of sepsis in patients with cirrhosis: Current evidence and practical approach[J]. Hepatology, 2019, 70(1): 418-428. DOI: 10.1002/hep.30412.

[3]MOREAU R, JALAN R, GINES P, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1426-1437.e1-e9. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.02.042.

[4]ARVANITI V, D'AMICO G, FEDE G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis[J]. Gastroenterology, 2010, 139(4): 1246-1256.e1-e5. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.06.019.

[5]PIANO S, SINGH V, CARACENI P, et al. Epidemiology and effects of bacterial infections in patients with cirrhosis worldwide[J]. Gastroenterology, 2019, 156(5): 1368-1380.e10. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.12.005.

[6]RUNYON BA, SQUIER S, BORZIO M. Translocation of gut bacteria in rats with cirrhosis to mesenteric lymph nodes partially explains the pathogenesis of spontaneous bacterial peritonitis[J]. J Hepatol, 1994, 21(5): 792-796. DOI: 10.1016/s0168-8278(94)80241-6.

[7]FERNÁNDEZ J, PRADO V, TREBICKA J, et al. Multidrug-resistant bacterial infections in patients with decompensated cirrhosis and with acute-on-chronic liver failure in Europe[J]. J Hepatol, 2019, 70(3): 398-411. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.10.027.

[8]EVANS LT, KIM WR, POTERUCHA JJ, et al. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic ascites[J]. Hepatology, 2003, 37(4): 897-901. DOI: 10.1053/jhep.2003.50119.

[9]European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guideline: Occupational liver diseases[J]. J Hepatol, 2019, 71(5): 1022-1037. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.008.

[10]RUNYON BA, AASLD. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012[J]. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653. DOI: 10.1002/hep.26359.

[11]LI BL, GAO YH, WANG XB, et al. Clinical features and outcomes of bacterascites in cirrhotic patients: A retrospective, multicentre study[J]. Liver Int, 2020, 40(6): 1447-1456. DOI: 10.1111/liv.14418.

[12]BUCSICS T, SCHWABL P, MANDORFER M, et al. Prognosis of cirrhotic patients with fungiascites and spontaneous fungal peritonitis (SFP)[J]. J Hepatol, 2016, 64(6): 1452-1454. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.01.039.

[13]AGIASOTELLI D, ALEXOPOULOU A, VASILIEVA L, et al. High serum lipopolysaccharide binding protein is associated with increased mortality in patients with decompensated cirrhosis[J]. Liver Int, 2017, 37(4): 576-582. DOI: 10.1111/liv.13264.

[14]FERNANDES SR, SANTOS P, FATELA N, et al. Ascitic calprotectin is a novel and accurate marker for spontaneous bacterial peritonitis[J]. J Clin Lab Anal, 2016, 30(6): 1139-1145. DOI: 10.1002/jcla.21994.

[15]ICHOU L, CARBONELL N, RAUTOU PE, et al. Ascitic fluid TREM-1 for the diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis[J]. Gut, 2016, 65(3): 536-538. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310160.

[16]BRUNS T, SACHSE S, STRAUBE E, et al. Identification of bacterial DNA in neutrocytic and non-neutrocytic cirrhotic ascites by means of a multiplex polymerase chain reaction[J]. Liver Int, 2009, 29(8): 1206-1214. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2009.02073.x.

[17]FORBES JD, KNOX NC, RONHOLM J, et al. Metagenomics: The next culture-independent game changer[J]. Front Microbiol, 2017, 8: 1069. DOI: 10.3389/fmicb.2017.01069.

[18]FERNÁNDEZ J, TANDON P, MENSA J, et al. Antibiotic prophylaxis in cirrhosis: Good and bad[J]. Hepatology, 2016, 63(6): 2019-2031. DOI: 10.1002/hep.28330.

[19]MOREAU R, ELKRIEF L, BUREAU C, et al. Effects of long-term norfloxacin therapy in patients with advanced cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2018, 155(6): 1816-1827.e9. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.08.026.

[20]Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines on the management of ascites and complications in cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1847-1863. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.003.

中华医学会肝病学分会. 肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 1847-1863. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.003.

[21]GRANGE JD, AMIOT X. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis[J]. Gastroenterol Clin Biol, 2000, 24(3): 378-379. https://www./publication/12451361_Effect_of_intravenous_albumin_on_renal_impairment_and_mortality_in_patients_with_cirrhosis_and_spontaneous_bacterial_peritonitis