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特别报道：这是对近几年来淋巴瘤基因谱在诊断和治疗预测中应用的总结，非常简洁实用，值得收藏。周小鸽教授花了几个月时间翻译全文，这是其中的表格，便于查阅。 Blood 2022;140(21):2193-2227. 学习资料,非盈利 缩写： 3，-UTR-3，非翻译区 AKT-蛋白激酶B AS-等位基因特异性 BCR-B细胞受体 CH-克隆造血 CN-LOH-拷贝中性杂合性丢失 CNA-拷贝数畸变 ctDNA-循环肿瘤DNA ERK-细胞外信号调节激酶 FISH-荧光原位杂交 GEP-基因表达谱 HTS-高通量测序 IGHV-免疫球蛋白可变基因 LCH-ND-朗格罕组织细胞增生症相关神经变性 MRD-可测量残留疾病 OS-总生存期 PFS无进展生存期 SCA-单细胞分析 SHM-体细胞超突变 SNP-单核苷酸多态性 SNV-单核苷酸变异 SV-结构变异 TME-肿瘤微环境 WES-全外显子组测序 WGS-全基因组测序 WTS-全转录组测序 表1 B细胞淋巴瘤基因检测的临床意义 病名 | 基因改变：检测 | 诊断应用 | 临床意义 | 未来的分析 | B细胞淋巴瘤 | IG基因重排,或高通量测序(HTS) | 用于证明克隆性。在某些情况下，只有证明B细胞的单克隆性，才能确定诊断（如儿童型FL） |
| 全基因组测序(WGS)用于检测拷贝数畸变(CNAs)和结构变异(SVs)。 全转录组测序(WTS)检测微环境特征。 | CLL/SLL | IGHV 突变状态∗: IGHV 测序 |
| 预后和预测。在整个病程中，IGHV基因突变状态保持稳定，只需要进行一次检测。 | 确定BcR基因型和IGLV3-21R110突变状态，进行风险分层；追踪耐药突变(BTK、PLCG和BCL2;表3) WGS用于突变、CNAs、SVs和复杂核型的测定。
使用HTS进行可测量残留疾病(MRD)检测来指导治疗决策。 | del(11q), +12, del(13q), del(17p)∗: FISH |
| 有关预后， del(17p) 具有预测性。每个新疗程前应进行FISH检测。 | TP53 突变∗: HTS |
| 预后和预测。TP53测序应在每个新疗程前进行，除非已经证明 。 | 复杂核型检测 (≥5 abnormalities): 细胞遗传学∗ or SNP |
| 有关预后 | 毛细胞白血病 | BRAF V600E 突变: 测序或 IHC | 用于支持诊断，如活检标本和不典型病例。 |
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| 滤泡性淋巴瘤（FL） | BCL2 重排†: FISH (或细胞遗传学) | 如果IHC的BCL2阴性就要考虑做。BCL2-R–FL 需进一步做分析，见表3-1B。 |
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| EZH2 突变†: HTS |
| EZH2突变可预测对EZH2抑制剂的反应。81 Tazemetostat 已被FDA批准用于EZH2突变FL患者， (由FDA批准的测试检测)接受过至少2个系统治疗的患者(以及所有成年患者，包括复发/难治性疾病的wt EZH2患者和没有其他令人满意的替代治疗方案) | 边缘带淋巴瘤 (MZL) | BCL2 and CCND1 重排:
FISH†,
MYD88 L265 突变†: 等位基因(AS)-PCR 或 HTS。 | 检测的目的是为了排除其他淋巴瘤; 见表3-1和2，及 补充图3。 |
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| MALT 淋巴瘤 | MALT1, BCL10, FOXP1 重排†: FISH
+3, +1888: 细胞遗传学和 FISH | 在某些情况下这些检测有助于支持诊断。 |
| t(11;18) BIRC3::MALT1∗: FISH。 Hp阳性胃MALT淋巴瘤。 |
| 在幽门螺杆菌阳性胃MALT淋巴瘤中，MALT1重排与缺乏抗生素反应相关91 | 脾脏边缘带淋巴瘤 | del(7q)†, +3, +1888: 细胞遗传学和 FISH。
KLF2, NOTCH2 突变88:
HTS | 在某些情况下这些检测有助于支持诊断。 |
| 结内边缘带淋巴瘤 | +3, +1888: 细胞遗传学和FISH。
KLF2, NOTCH2, PTPRP88 突变: HTS。 | 在某些情况下这些检测有助于支持诊断。 |
| 套细胞淋巴瘤 | CCND1 重排†: FISH。 | 如果CyclinD1阴性，可考虑使用。 |
| 使用HTS进行MRD检测来指导治疗决策。
WTS或靶基因表达谱用于nnMCL和cMCL的增殖和基因特征。 | CCND2 和 CCND3 重排†: FISH | CCND1-R–淋巴瘤，可考虑使用。 |
| TP53 突变∗: HTS‡ |
| 预后和指导治疗111 | 多发性骨髓瘤 (MM)
MM-NOS
MM 伴重现性基因异常
MM 伴CCND家族易位
MM 伴MAF家族易位
MM 伴 NSD2 易位
MM 伴超二倍体 | t(4;14) NSD2::IGH;
t(14;16) IGH::MAF; t(11;14) CCND1::IGH;∗,§ 奇数染色体获得: FISH 骨髓浆细胞 (强烈推荐选择CD138阳性标本)∗ | 用于MM的ICC亚型的诊断 | t(11;14) 预测对venetoclax的反应134 | WGS用于亚型分析、风险分层和决策。
使用HTS检测对MRD进行决策 | t(4;14) NSD2::IGH;
t(14;16) IGH::MAF;
amp(1q); del(1p), del(17p)∗; TP53 突变464,
对SMM: t(4;14) NSD2::IGH; t(14;16) IGH::MAF; 1q 获得/扩增; del(13)145 和MYC 重排139: FISH 和HTS。 | 诊断和复发时进行风险分层。 | 一线治疗中添加蛋白酶体抑制剂和/或抗CD38单抗可以部分克服高危基因的不良预后。 | 淋巴浆细胞淋巴瘤 | MYD88 L265 突变:
AS-PCR 测试骨髓∗ (或其它HTS高敏方法: 如果阴性，考虑用AS-PCR作为反射测试) | 用于诊断。在小B细胞淋巴瘤的鉴别诊断中有用。 见表3-2A。 |
| HTS方法进行敏感突变检测 | CXCR4 突变†: HTS高敏方法 |
| 预测对伊布替尼治疗的原发性耐药160 | 弥漫大B细胞淋巴瘤- NOS
GCB亚型
ABC亚型 | MYC, BCL2, 和/或 BCL6 重排 (后面两项可同时进行或 仅在检测到MYC重排后进行): FISH∗ | 用于排除 HGBCL-DH-BCL2 和 HGBCL-DH-BCL6 | 见 “高级别B细胞淋巴瘤” | 通过面板、外显子组或全基因组测序确定遗传亚型(如LymphGen187) 。 BCL2和BCL6重排检测和WTS或靶向基因表达面板(DHITsig/MHG)。 基于HTS的ctDNA检测用于应答适应性管理 | COO : GEP或用免疫组化代替∗ | 用于需要明确 DLBCL-NOS 的基因表达亚型。 | R-CHOP (GEP)治疗后的预后;复发时对治疗反应的预测177 | 高级别B细胞淋巴瘤 (HGBCL)
HGBCL伴MYC和BCL2 重排(HGBCL-DH-BCL2)
HGBCL伴MYC和BCL6重排(HGBCL-DH-BCL6)
HGBCL-NOS | MYC, BCL2, 和/或 BCL6 重排 (后面两项可同时进行或仅在检测到MYC重排后进行): FISH∗ | 用于诊断HGBCL-DH-BCL2 和 HGBCL-DH-BCL6 | 有关预后和预测: HGBCL-DH-BCL2 经R-CHOP治疗预后差，而强化治疗可能获益467 | 应用HTS技术进行重排检测和MYC基因伙伴检测。
对HGBCL-NOS肿瘤进行HTS分析，将这些肿瘤归入明确的疾病类别。 | Burkitt 淋巴瘤 | MYC, BCL2, 和/或 BCL6 重排 (后面两项可同时进行或仅在检测到MYC重排后进行): FISH∗ | 用于排除 HGBCL-DH-BCL2 和 HGBCL-DH-BCL6 |
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| 儿童淋巴瘤 |
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| 儿童型FL
儿童结内MZL | BCL2 or BCL6 重排†: FISH
IRF8, MAP2K1 TNFRSF14 突变†: HTS
B细胞克隆性检测 | 在某些情况下为了诊断使用；见表3-3A. 注意：儿童型FL与儿童结内边缘带淋巴瘤，基因检测难以鉴别 。 |
| 利用HTS检测CNAs和SVs | 大B细胞淋巴瘤伴11q异常 | 11q异常: SNP芯片或FISH | 用于诊断 LBCL-11q |
| 大B细胞淋巴瘤伴IRF4重排 | IRF4 重排: FISH
CARD11, IRF4 突变†: HTS | FISH 用于诊断 LBCL-IRF4
在某些情况下为了诊断使用；见表3-3A. |
| 经典霍奇金淋巴瘤 |
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| ctDNA用于检测HRS细胞的遗传畸变并用于应答适应性治疗。
FISH检测9p24.1扩增作为复发/难治性CHL中PD1抑制剂的良好生物标志物248 |
AS-PCR, allele-specifific polymerase chain reaction; BcR, B-cell receptor; BL,
Burkitt lymphoma; BTK, Bruton’s tyrosine kinase; CHL, classic Hodgkin lymphoma; cMCL,
conventional MCL; CLL, chronic lymphocytic leukemia; COO, cell-of-origin;
ctDNA, circulating tumor DNA; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; FDA, Food
and Drug Administration; FL, follicular lymphoma; HGBCL, high-grade B-cell
lymphoma; IGHV, immunoglobulin heavy variable; IHC, immunohistochemistry; LBCL-IRF4, large B-cell lymphoma
with IRF4 rearrangement; MALT,
mucosa-associated lymphoid tissue; MCL, mantle cell lymphoma; MHG, molecular
high grade; MM, multiple myeloma; MRD, measurable residual disease; MZL,
marginal zone lymphoma; NMZL, nodal MZL; NMM, newly diagnosed multiple myeloma;
nnMCL, non-nodal MCL; NOS, not otherwise specifified; R-CHOP, rituximab in combination with
cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone; SLL, small
lymphocytic lymphoma; SMM, smoldering multiple myeloma; SMZL, splenic MZL; SNP,
single nucleotide polymorphism; wt, wild-type. *Required/strongly recommended
in the National Comprehensive Cancer Network 2022 guidelines. †Useful in certain
circumstances in the National Comprehensive Cancer Network 2022 guidelines. ‡IHC for TP53 has
reported 82% sensitivity for TP53 missense mutations.468 §IGH break-apart FISH can be used to screen before the
other FISH assays are performed. 表2T细胞淋巴瘤基因检测临床意义 病名 | 基因改变：检测 | 诊断应用 | 临床意义 | 未来的分析 | T细胞肿瘤 | TRG和/或TRB基因重排∗,†: PCR或 HTS | 建议做TCR克隆性重排的目的是： (1) 支持T细胞淋巴瘤的诊断，特别是当形态和免疫表型不能完全确定时，并有助于诊断克隆性T-LPD； (2) 有助于评估不典型T细胞增生，并弄清楚表型模糊的淋巴瘤谱系; (3) 有助于分清T或NK细胞源性。 | 准确诊断T细胞淋巴瘤 | WTS或靶向基因表达分析，以确定T细胞库和疾病分类，并检测驱动融合282,469
WGS检测CNAs和SVs； ctDNA检测用于疾病监测 | 重现性基因突变或小的插入/缺失: HTS
各种基因融合: HTS 或 FISH | 在某些情况下有助于确定克隆性或支持特定类型淋巴瘤的诊断。 | 图5显示了基因改变的机制以及如何在临床上设定靶向治疗 | ALK+ALCL | ALK 基因融合†: IHC, FISH,或转录缺失 | 诊断ALK+ALCL的基础 | 可使用ALK抑制剂 | 在ALK抑制剂耐药的情况下，HTS指导第二/第三代ALK抑制剂470 | ALK-ALCL | DUSP22-IRF4 (6p25.3) 重排†: FISH; TP63 (3q28) 重排†: FISH | DUSP22-R确定ALK-ALCL的一个亚型2; 见表3-4E。 | 对于DUSP22-R
ALCL患者，可根据基因组结构情况调整治疗方案，可采用较低强度的治疗方案‡ |
| TFHL： AITL型; 滤泡型; NOS | TET2, DNMT3A, IDH2, RHOA 突变†: HTS (或 PCR检测 RHOAG17V and IDH2R172) | 在某些情况下，有助于支持诊断; 见表3-4B。 | DNMT3A热点突变可能预示对标准化疗无反应，并与不良预后相关471 |
| PTCL-NOS | 重现性基因突变或小的插入/缺失: HTS | 在某些情况下，证明基因组改变有助于确定克隆性并支持诊断。 | 高突变负荷、复杂基因组失衡、TP53突变和Th2分子亚群是预后不良的影响因素280,281,284 | WGS，细胞遗传学或阵列法测定SVs
基于基因表达的分子亚型469 (或 IHC替代472) 用于危险分层和患者筛选 | 肝脾T细胞淋巴瘤 | I(7q), trisomy 8†: FISH 或细胞遗传学
INO80, PIK3CD, SETD2, STAT5B, STAT3, TET3, SMARCA2 突变†: HTS | 在某些情况下，有助于支持诊断; 见表3-4C。 |
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| 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 | CD274 SVs 和扩增:
HTS |
| 在某些情况下用于预测对PD1抑制剂的反应329-332 | 整合HTS和TME分析用于疾病分层和指导治疗决策326,333 | 成人T细胞白血病/淋巴瘤 | 克隆性HTLV-1整合: HTS | 在某些情况下，可用于支持HTLV-1携带者的诊断 | 由于疾病随访和了解克隆进化340,473 | HTS评估HTLV-1携带者转化的风险，并指导治疗决策340 | 与免疫功能、信号传导、细胞周期相关的基因突变: HTS |
| 在某些情况下具有预后或预测的价值。 CCR4突变可预测对mogamulizumab的反应344,345,
一些改变提示预后不良(TP53或PRKBC突变;在惰性亚型中TcR/NF-κB通路改变)340,346,474 | T-和NK-大颗粒细胞白血病 | STAT3 和 STAT5B 突变†: HTS | 在某些情况下，有助于支持诊断; 见表3-4C。 | STAT3基因突变与中性粒细胞减少症相关 |
| T细前淋巴细胞白血病 | inv(14)(q11q32), t(14;14)(q11;q32),
t(X;14)(q28;q11), trisomy 8: FISH (TCL1A或 MCTP1) 或细胞遗传学∗ | 强烈建议用于诊断; 见表3-4C。 | 预后: 复杂核型(≥3个畸变)提示预后较差366 |
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Figure 5shows the
potential therapeutic targeting of specific genetic alterations that may be
common to several T/NK-cell neoplastic entities. ALCL, anaplastic large-cell lymphoma; ALK, anaplastic
lymphoma kinase; ENKTCL, extranodal NK/T-cell lymphoma; HSTCL, hepatosplenic
T-cell lymphoma; HTLV, human T-lymphotropic virus; LPD, lymphoproliferative
disorder; NK-LGLL, chronic lymphoproliferative disorder of natural killer
cells; TFHL, follicular helper T-cell lymphoma; T-LGLL, T-cell large granular
lymphocytic leukemia. *Required/strongly recommended in the National
Comprehensive Cancer Network 2022 guidelines. †Useful in certain
circumstances in the National Comprehensive Cancer Network 2022 guidelines. ‡National Comprehensive
Cancer Network 2022 treatment guidelines. 表3基因检测在鉴别诊断中的作用 需鉴别诊断的情况（场景） | 基因检测 | 场景 1: 小B细胞淋巴瘤 |
| 1A: CD5+小B细胞淋巴瘤: SLL/CLL; MCL; CD5+ MZLs | 检测CCND1, CCND2, CCND3 重排，确定MCL诊断; BCL2重排在SLL/CLL罕见，更支持FL。还有一些重叠和异质的突变景观，以下基因的突变最具鉴别价值: ATM, BIRC3, MEF2B (支持 MCL); BRAF, KLF2, NOTCH2和 PTPRD (支持 MZLs), NOTCH1, SF3B1, XPO1 (支持SLL/CLL) | 1B: CD5-, CD10-,BCL2-R– 小B细胞淋巴瘤: MZLs (包括儿童型); BCL2-R–/CD23+滤泡中心淋巴瘤; FL (无BCL2-R); 毛细胞白血病
(瘤块) | BCL6重排或1p36 缺失，倾向FL。还有一些重叠和异质的突变景观，以下基因的突变最具鉴别价值: KLF2, NOTCH2, PTPRD, CARD11, IRF8, MAP2K1 (支持MZLs和儿童型 MZL ); CREBBP, EZH2, TNFRSF14 (见于FLs), STAT6 (支持BCL2-R–/CD23+滤泡中心淋巴瘤); BRAF (见于几乎所有毛细胞白血病，也见于部分MZLs) | 1C: 滤泡B细胞淋巴瘤累及皮肤: 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤; 系统性FL | BCL2 重排支持系统性FL，但不排除原发皮肤滤泡中心淋巴瘤。
一些突变景观重叠，BCL2、CREBBP、EP300、EZH2、KMT2D的突变发生率较低，TNFAIP3的突变发生率较高，TNFRSF14突变或1p36缺失在原发性皮肤和全身病例中发生率相似。 | 场景 2: B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化和浆细胞淋巴瘤 |
| 2A: 小B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化: LPL; 结内MZLs; 脾脏MZL; 结外MZL (MALT淋巴瘤); FL | BCL2重排支持FL。3号和18号染色体三体或del(7q) 支持MZL。MALT1, FOXP1和BCL10 对MALT淋巴瘤具有特异性。 MYD88L265P 突变高度提示LPL但不是百分之百特异，因为它也见于其它小B细胞淋巴瘤中的少数病例。同时具有CXCR4突变将增加对LPL的特异性。一些重叠和异质性突变景观，以下基因的突变最具鉴别价值: MYD88和CXCR4 (支持LPL)；BRAF，KLF2，NOTCH2，PTPRD, TNFAIP3 (支持MZLs); CREBBP, EZH2, TNFRSF14 (支持FL) 。 | 2B: 骨髓伴IgM分泌性肿瘤: IgM MGUS, 浆细胞型; IgM MGUS-NOS; LPL; IgM浆细胞瘤; IgM浆细胞骨髓瘤 | CCND或MAF家族基因或NSD2易位提示浆细胞肿瘤。突变景观不同于大多数LPL和MGUS-NOS中见到的MYD88L265P 突变; 其他有鉴别价值的突变包括ARID1A, CD79B, CXCR4, KMT2D (见于淋巴浆细胞肿瘤) 和BRAF, DIS3, KRAS, NRAS, TENT5C,和TRAF3 (见于浆细胞肿瘤)。基因组检测不能解决MGUS与淋巴瘤或骨髓瘤的鉴别诊断。 | 2C: 小B细胞淋巴瘤,伴脾脏、骨髓和血液累及: 脾MZL; 毛细胞白血病; 脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤; 毛细胞白血病变异型;
MCL | CCND1 重排有助于诊断MCL。在这种情况下，del(7q)的检测不具有鉴别性。 突变景观有所不同，BRAFV600E突变是毛细胞白血病诊断高度敏感的标记物，尽管不是完全特异；在这种情况下，其他支持诊断的突变包括MAP2K1突变(支持毛细胞白血病变异型)；KLF2和NOTCH2(支持脾MZL)；BCOR和CCND3(倾向于脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤)。 | 2D:EBV-浆母细胞肿瘤: 浆母细胞淋巴瘤; 浆母细胞骨髓瘤; ALK+ DLBCL | CCND或MAF家族或NSD2易位 提示MM; ALK易位 (通常用IHC代替) 确定为 ALK+ DLBCL。MYC重排支持浆母细胞淋巴瘤的诊断，但不能排除浆母细胞MM。一些重叠和异质的突变景观；以下基因突变在浆母细胞淋巴瘤中更为常见: EP300, MYC, SOCS1, STAT3, TET2, and TP53。 | 场景 3: 大B细胞淋巴瘤 |
| 3A:以大细胞为主的儿童结内滤泡B细胞增殖: 儿童型FL; 滤泡增生; LBCL-IRF4重排; 成人中: FL-3A; FL-3B; LBCL-IRF4重排 | IG基因单克隆重排有助于诊断淋巴瘤而非反应性增生，特别是在儿童病例。BCL2重排更支持FL3A 而非3B，并可除外儿童型FL。BCL6重排见于FL3A和3B, 更常见于3B, 但不见于儿童型FL。 IRF4 (或IGH, IGK or IGL) 重排是诊断LBCL-IRF4的基础; 外显子1-2中存在1个或多个 IRF4 基因突变高度提示 IRF4 重排包括阴性易位。 在DLBCLs中，IRF4重排可与其他重排(BCL2或MYC)同时出现，这种情况不能诊断为LBCL-IRF4。一些重叠和异质的突变景观，以下基因的突变最具鉴别价值: IRF8和MAP2K1 (儿童型 FL; 注意，在儿童结内MZL中也发现了相同的突变); IRF4和 MYC (LBCL-IRF4); CARD11 (LBCL-IRF4 和FL, 但不见于儿童型FL); BCL2, CREBBP, EZH2, 和 KMT2D (FL) 。 | 3B: 侵袭性成熟B细胞淋巴瘤: BL; LBCL伴11q异常; HGBCL (NOS; 伴MYC和BCL2 重排; 伴MYC和BCL6重排);
DLBCL, NOS | 在这种鉴别诊断中，证明或排除MYC、BCL2和/或BCL6重排或11q异常是必不可少的，应根据图4所示的方法使用。 ID3 and TCF3基因突变支持BL；B2M, CREBBP, EZH2, MYD88L265P, SOCS1和TNFRSF14 基因突变支持其他侵袭性B细胞淋巴瘤。同样，BCL2突变意味着存在IGH::BCL2, 因此支持其他侵袭性淋巴瘤而不支持BL。 | 3C: 累及纵隔的LBCL: PMBCL; 累及纵隔的DLBCL-NOS ; 纵隔灰区淋巴瘤 | BCL2或BCL6 重排支持DLBCL-NOS, 而不常见于PMBCL; 相反，CIITA重排, CD274 重排或 CNV是PMBCL的典型特征。 IL4R, ITPKB, NFKBIE, SOCS1, STAT6和XPO1 基因突变是PMBCL的特点,而DLBCL-NOS中常见的一些突变基因(如CD79B、CREBBP、KMT2D、MYD88、PIM1等)在PMBCL中未发生改变。 与DLBCL-NOS相比，纵隔灰区淋巴瘤的基因组特征更接近PMBCL，但尚未描述纵隔灰区淋巴瘤和PMBCL之间的独特基因组特征。基因表达检测可区分PMBC与DLBCL-NOS。 | 3D: Cyclin D1+母细胞或多形性B细胞肿瘤: MCL; cyclin D1+DLBCL-NOS; DLBCL-NOS伴CCND1重排 | CCND1 易位提示MCL或 伴有CCND1重排的DLBCL。在伴有CCND1易位的DLBCL中，BCL2、BCL6或MYC重排是常见的。母细胞性MCL可能存在继发性MYC重排或TP53突变。 ATM、BIRC3、NSD2和UBR5基因突变支持套细胞淋巴瘤。 | 场景 4: T细胞淋巴增殖性疾病 |
| 4A: T细胞背景中散在HRS样细胞: CHL; 结节性淋巴细胞为主B细胞淋巴瘤; 富于T/组织细胞 LBCL; TFHL; PTCL-NOS | IG和TR重排的克隆性检测在鉴别诊断中是有用的，因为单克隆TR重排支持T细胞淋巴瘤的诊断，而不支持CHL或B细胞淋巴瘤；相反，单克隆IG重排可能在CHL、结节性淋巴细胞为主B细胞淋巴瘤、富于T细胞/组织细胞的LBCL以及伴有相关B细胞成分的PTCL(更常见于TFHL)中不同程度地检测到。检测到T细胞淋巴瘤中常见突变基因(CARD11, CD28, DNMT3A, IDH2,
PLCG1, RHOA, STAT3和TET2)可支持该诊断，但在解释仅存在于TET2和/或DNMT3A中的突变时，需要谨慎，因为这可能与克隆性造血（CH）有关。 | 4B: 具有滤泡辅助表型的T细胞增多: 良性肿大淋巴结中反应性TFH细胞增多; 小B细胞淋巴瘤中反应性TFH细胞增多; TFH早期累及 | 单克隆TR基因重排或其他基因的体细胞突变有助于区分TFH细胞的反应性增生和肿瘤性扩增。 TFHL中常见突变基因的突变(最特异的：IDH2和RHOA；其他：CARD11,
CD28, DNMT3A, PLCG1, TET2)支持TFHL；当解释仅存在于TET2和/或DNMT3A中的突变时，需要谨慎，这可能与克隆性造血有关，本身并不表明T细胞肿瘤；在反应性TFH增生的情况下，B细胞淋巴瘤相关基因突变的存在有助于诊断MZL或FLs。 | 4C:血液、骨髓或脾脏中EBV-细胞毒性T细胞增多: T-LGLL; HSTCL; 反应性T细胞增多。 | 单克隆TR基因重排或体细胞突变(PIK3CD、SETD2、STAT3、STAT5B和TNFAIP3)更倾向于肿瘤，而非反应性增生。等臂染色体7q是HSTCL的特征。以下基因突变可能有助于区分HSTCL (CD8−/+ Tαβ或Tγδ)和CD8+Tαβ或Tγδ−LGLL:
SETD2 (HSTCL独有)，STAT3(在HSTCL中较T-LGLL低)，STAT5B(在T-LGLL中较HSTCL低)。 | 4D: 肠道T细胞增殖性疾病: RCDII; EATL; MEITL; 肠道T细胞淋巴瘤-NOS; 惰性胃肠T细胞LPD。 | 单克隆TR重排有助于区分(I型难治性)乳糜泻和RCDII，以及区分惰性克隆性T-LPD和显著的炎症浸润。体细胞突变或融合(STAT3, JAK3, JAK2::STAT3，其他)进一步支持T细胞或NK细胞淋巴细胞增殖性疾病。在EATL和MEITL之间，最具鉴别性的突变基因是JAK1和STAT3(在EATL中更常见)和GNAI2, JAK3, SETD2和STAT5B(在MEITL中更常见)。 | 4E: CD30+大细胞T细胞增殖性疾病: ALK+ALCL; ALK-ALCL; BIA-ALCL; PTCL-NOS; 原发皮肤CD30+LPD; 伴大细胞转化的MF; EATL或ENKTCL 的部分病例。 | ALK重排(通常用IHC代替)确定ALK+ALCL。在ALK阴性CD30阳性的大细胞LPD中发现DUSP22重排，可以诊断ALK-ALCL，而不是PTCL-NOS；但不能区分原发皮肤ALCL与系统性ALK-ALCL。VAV1和TP63重排发生在ALK-ALCL的一小部分亚群中，但不具有特异性。ALK、DUSP22或TP63易位可以排除了BIA病例，而染色体20q丢失是BIA的特征。重叠和异质性突变(包括STAT3和JAK1突变)在多个类型中常见。 | 场景 5: 连续性（转化性）肿瘤 |
| 连续性（转化性）血液肿瘤间的克隆关系 | 分析IG或TR基因重排有助于区分克隆相关和克隆无关肿瘤，并在继发性组织细胞/树突状细胞肿瘤中确定“转分化”；解释克隆进化可能不容易；在这种情况下，测序的克隆性检测可提供更精确的结果。体细胞突变的分析提供了线性与发散进化和继发基因组改变的信息。 |
Refer to supplemental
Figure1 and supplemental Table 1 for prevalence of genetic
aberrations in the major entities. BIA, breast implant–associated;
CHL, classic Hodgkin lymphoma; EATL, enteropathy-associated T-cell lymphoma;
EBV, Epstein-Barr virus; MEITL, monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell
lymphoma; MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance; PMBCL,
primary mediastinal large B-cell lymphoma; PTCL, peripheral T-cell lymphoma;
RCDII, type II refractory celiac disease.
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