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周二的中山一院妇科读书会上，我的研究生林晓莹做出本课件，让大家进一步了解免疫治疗。 2013年《Science》杂志将“癌症免疫疗法” 评选为当年“十大科学突破”之首，大量研究显示免疫检查点抑制剂可对抗肿瘤肆虐。 免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，这些分子对防止自身免疫(免疫功能发生异常，对正常细胞发动攻击)的发生，起着重要作用。免疫检查点分子的表达和功能异常是很多疾病发生的重要原因之一，举例说明：免疫检查点分子过度表达或功能过强，免疫功能受到抑制，机体的免疫力就低下，人就容易的肿瘤等疾病；反之，机体的免疫功能也会过强，发生自身免疫疾病。肿瘤细胞会表达一些物质，来激活免疫检查点，后者一旦被激活，使抗原不能被提呈至T细胞，阻断了肿瘤免疫环中的提呈抗原过程，从而抑制T细胞的免疫功能，肿瘤细胞就能逃脱监视、存活下来。 免疫检查点抑制剂通常作用于以下3个靶点：①T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)；该靶点负责招募T细胞。②程序性细胞死亡蛋白受体1(PD-1)；③程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)。以CTLA-4、PD-1、PD-L1为作用靶点的药物可调节机体自身的免疫反应，以发挥抗肿瘤作用。 
图中左边是T细胞，右边是肿瘤细胞。T细胞能识别人体内的肿瘤细胞并杀死攻击。但是，肿瘤细胞相当狡猾。当他们看到称为PD-1的T细胞上的蛋白质时，肿瘤细胞突出PD-L1蛋白（PD-1的配体），当两个PD-1和PD-L1提供诱导T细胞凋亡并抑制T细胞活化和增殖的抑制信号，避免被T细胞杀灭。 而加入免疫检查点抑制剂后（如PD-L1、PD-1后）从下图可以看出，PD-1抑制剂与T细胞的PD-1蛋白结合，PD-L1抑制剂与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合。这种方式的结合，使原本由T细胞诱导的肿瘤细胞重新获得了自由，于是他们可以拿起武器重新鉴定肿瘤细胞并进行攻击和杀伤
PD1抑制剂被设计为阻断T细胞一侧的PD1。而PD-L1抑制剂被设计为阻断肿瘤细胞一侧的PD-L1。换句话说，PD-1抑制剂是使T细胞“清醒”，恢复免疫T细胞的功能。PD-L1抑制剂影响的是肿瘤 
PD 通路至少有 5 个相互作用的分子。具有不同表达模式的PD-L1和PD-L2被鉴定为PD-1的配体，PD-L1或PD-L2与PD-1的相互作用可能诱导T细胞抑制。发现 PD-L1 与活化 T 细胞上的 B7-1
(CD80) 相互作用并抑制 T 细胞活性。PD-L2有第二个受体，RGMb；最初，这种相互作用会激活 T 细胞，但随后会诱导呼吸耐受。肿瘤细胞上的 PD-L1 也可以充当受体，T 细胞上的 PD-1传递的信号可以保护肿瘤细胞免受细胞毒性裂解
相比较PD1抑制剂，PD-L1抑制剂副作用更小。其原因是，PD-1抑制剂阻断PD-1与PD-L2结合后，导致PD-L2与巨噬细胞受体结合增加，导致肺驻留T细胞扩增，打破呼吸耐受平衡，从而增加间质性肺炎的发生。而PD-L1不阻断PD-L2通路，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生。有研究显示，非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发生率是接受PD-L1抑制剂的两倍。
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