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默沙东官方日前宣布，美国FDA加速批准了ADC药物Padcev和PD-1抗体Keytruda（k药）构成的组合疗法，一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。这是首款获批治疗该适应症的“PD-1+ADC”的联合疗法。  一直以来，国内PD-1/L1领域都被视为“最卷赛道”，目前国内获批上市的PD-1/L1类抗体产品已经超过10款，除了扩展适应症、进入医保等，联合用药的探索也被各家企业视为获得新竞争优势的利器。 ADC药物被看做是市场的下一波重磅药品，而作为曾经备受市场热捧的PD-1药物，多家企业也开始通过ADC联合使用希望能够碰撞出新的火花和潜力市场。 在行业看来，随着ADC药物市场的持续火爆，这一赛道已经被视为“后PD-1时代”最具创新潜力和市场前景的新领域，国内企业在ADC领域的布局紧跟全球前沿，甚至有望在部分细分靶点获得引领地位；PD-1+ADC可以看做PD-1+化疗或者靶向治疗的升级版，如今正在得到跨国药企和本土药企越来越多的关注。 寻找联合疗法 延长PD-1“药王”生命周期众所周知，以PD-1/L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂，在治疗癌症上显示了广泛的疗效，然而，各种癌症的整体应答率平均在25%左右，提高应答率的主要策略就是联合用药。 尿路上皮癌（UC）是一种常见的泌尿系统癌症。据估计，2021年美国近8.4万人被诊断出患有膀胱癌，其中UC占所有膀胱癌的90%。长期以来，晚期尿路上皮癌（mUC）的治疗以含铂化疗方案为主，患者在含铂化疗失败后，治疗选择有限。因此，探索高效、安全的新药物依然迫在眉睫。 公开资料显示，Padcev是一款first-in-class靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），于2019年12月获得FDA加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者曾经接受过含铂化疗和一种PD-1/L1抑制剂的治疗或者不适合接受含顺铂的化疗，并且之前曾接受过一种或多种治疗方案。 2020年2月，基于EV-103研究剂量递增队列和扩展队列A结果，Padcev联合Keytruda一线治疗la/mUC的适应症获得了FDA突破性疗法认定。2022年12月，该适应症的上市申请获得了FDA的优先审评。 在默沙东官方信息中，本次批准是基于KEYNOTE-869（EV-103）研究的剂量扩展队列、队列A和队列K。Keytruda+Padcev联合治疗的客观缓解率（ORR）为68%（95% CI：58.7-76.0），完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率分别为12%和55%。剂量递增队列+队列A的中位缓解持续时间（DOR）为22.1个月（范围：1.0+至46.3+个月），队列K尚未达到DOR（范围：1.2至24.1+个月）。 作为默沙东的王牌产品，Keytruda2022年全年销售额为209.37亿美元，同比增长了22%，坐稳PD-1榜首。至此，Keytruda累计销售额已达到766.89亿美元，目前还在超 20% 的增长当中，且适应症仍在持续拓展，预计K药今年很可能超过Humira（修美乐），登顶新“药王”。  不过，在一款创新药的生命过程中，辉煌与落寞的分界线是“专利悬崖”。一旦到达“专利悬崖”后，无论它曾经的战绩有多辉煌，其市场份额都会瞬间被仿制药或生物类似药所蚕食。 面对K药将在2028年面临关键专利到期的风险，默沙东对于K药的开发，寻找联合疗法，巩固市场优势，尤为关键。事实上，通过默沙东和科伦、阿斯利康等合作的情况，反映出默沙东对“PD-1+ADC”联合疗法不遗余力的大幅增加投入。 2022年5月、7月、12月，默沙东与科伦药业的子公司科伦博泰分别达成三次合作，拿下科伦ADC药物项目9款药的海外研究、开发、生产制造、商业化授权，总里程碑金额近118亿美元，这不但在中国医药行业国际授权交易史上排名第一，而且荣登全球制药行业授权交易合作2022年TOP10排名榜首位。 今年3月30日，科伦药业发布公告称，目前，双方合作按既定计划正常推进中，科伦博泰已于今日收到默沙东支付的1.75亿美元首付款，该笔款项的到账标志着该合作的第一步圆满完成。  除了与科伦的合作外，近年来默沙东频频在ADC领域布局。 2020年11月，默沙东以28亿美元收购VelosBio，获得ROR1 ADC新药等。2021年10 月，第一三共和阿斯利康共同宣布与默沙东达成一项临床试验合作，将启动Ⅲ期临床以评估Trop-2靶向ADC药物Dato-DXd（DS-1062）与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合疗法一线治疗不伴有可靶向基因突变的 PD-L1 阳性晚期/转移性 NSCLC。 市场观点认为，ADC在肿瘤组织中极大扩大了细胞毒素的治疗窗口，并且可以有效减少全身化疗导致的毒副反应，从而有效实现ADC与其他肿瘤治疗手段的联合，有望实现1+1＞2的效果；默沙东把下一代重磅药物的希望聚焦在ADC领域，主要的目的还是为了进一步延长K药的生命周期，巩固未来“新药王”地位。 创新转型加速 “PD-1+ADC”如何“超车”？近期全球市场围绕 ADC 技术平台的 BD 交易热度上升，海外方面，头部大厂正与 ADC 领域的头部生物技术公司接洽并购事宜，交易体量有望超过 300 亿美元。国内方面，国内 Pharma 转型药企 ADC 技术平台价值陆续得到海外药企和资本市场认可。 “PD-1+ADC”的联合用药思路，显然不仅仅是行业热度的体现。根据TDM1与PD-1、CTLA-4联用的临床试验数据表明，ADC能够触发固有免疫和获得性免疫，使大量T细胞浸润肿瘤，从而提高免疫治疗效果。 事实上，已有多个癌种的临床试验数据显示PD-1联用ADC展现出优异的疗效，这也成为了众多布局ADC的医药创新企业在肿瘤免疫新一轮竞争“超车”的机会。 作为默沙东的深度合作伙伴，科伦博泰的公司进展着实引人关注。日前，科伦博泰正式提交了赴港上市申请书，国内药企创新转型正加速落地，用大量的人才引进以及资金投入寻找创新增长曲线，其研发的linker-payload技术成为了和默沙东达成合作的关键。 科伦博泰在ADC领域获得建树是中国药企转型开拓的一个缩影。值得一提的是，今年2月，港股上市公司康诺亚和乐普生物发布公告称，其旗下合营公司KYM与阿斯利康签订全球独家许可协议，授权后者Claudin 18.2 ADC药物CMG901独家全球许可。KYM将收取6300万美元的首付款，并在达成若干开发、监管及商业里程碑后，收取最多11.25亿美元的额外潜在付款。 随着中国创新药企研发实力增强，药品监管与国际接轨，国内创新药的实力也逐渐获得认可。从研发管线布局来看，普方生物、荣昌生物、恒瑞医药是国内布局ADC管线最多的企业。 荣昌生物作为我国ADC药物研发龙头企业，已开启商业化进程，作为国内首款上市的国产ADC药物，维迪西妥单抗开局颇佳。据荣昌生物披露，维迪西妥单抗胃癌适应症上市销售半年，即贡献了8400万元的业绩。维迪西妥单抗与君实生物的特瑞普利单抗联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ib/II期联合研究初步结果（RC48-C014）显示，39例患者接受至少两次肿瘤评估，确定客观缓解率（cORR）为71.8%，包括7.7% 完全缓解（CR）,64.1%部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）92.3%。 国内PD-1商业化龙头之一，恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗（艾瑞利）已经成功获批，手握“PD-1”“PD-L1”两款产品，同时拥有众多临床ADC管线，涉及靶点包括HER2、cMET、Trop2等，并且已经开展了SHR-A1811（HER2 ADC）和SHR-1701（PD-L1/TGF-β融合蛋白）联用临床，恒瑞医药“PD-1/L1+ADC”探索的市场轨迹清晰可见。 同样是PD-1赛道的翘楚，君实生物也迫切寻求后PD-1时代的潜力产品。早在2019年君实生物以2.7亿元从多禧生物引进Trop2 ADC药物 DAC-002（注射用重组人源化抗 Trop2 单抗-Tub196 偶联剂）。目前，君实生物在自有新平台上开发的多款双抗、ADC、核酸类药物，以及与合作方开发的新一代T细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法药物已临近临床阶段或已在临床I期，未来有望为公司保持持续创新提供源源不断的动力。 “PD-1四小龙”的另外两家同样不甘示弱，百济神州引进Ambrx的定点偶联技术，同时跟踪开发免疫刺激ADC；信达生物已有两款ADC进入临床阶段，分别是IBI-343（CDN18.2 ADC）、IBI-354（HER2 ADC）。  百济神州引进Ambrx的定点偶联技术，同时跟踪开发免疫刺激ADC，即抗体偶联TLR7/8激动剂  信达生物部分产品管线  信达生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了IBI354的1/2期临床试验 “ADC 技术平台助力国内创新药企转型加速。 ”业内人士指出，作为少数进入商业化成熟期的新兴疗法，ADC崛起是大势所趋，无论是MNC还是国内Biotech，优质的ADC资产已经成为众多企业竞相追逐的“目标”，尤其对于拥有PD-1核心产品的企业而言，ADC也会成为寻找全球站位的全新切入点。 |
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