三款上市PD-L1单抗 Fc差异及其意义

IgG的Fc段具有重要生物学功能，通过与FcRn结合延长半衰期，通过与FcR接合发挥ADCC、ADCP、CDC作用。

起初单克隆抗体（mAb）的制备过程中，为避免额外效应影响肿瘤治疗效果，会通过突变或修饰抑制Fc与FcRn结合，将Fc仅作为IgG的骨架。

三款抗PD-L1药Fc支架对比

目前有三款获批抗PD-L1药物：

Avelumab：野生型Fc支架。

Atezolizumab：使用丙氨酸（Ala）取代每条重链上CH2区的第298位天冬酰胺（Asn），使抗体失去能够结合FcγRn的N-寡糖，而阻止ADCC效应。

Durvalumab：在恒定区引入三个点突变（L234F/L235F/P331S），减少与C1q和FcγR结合，降低ADCC和CDC作用。

但FcγR信号激活或者抑制都会影响mAb治疗效果，制备能够放大治疗效果的Fc段，而不是采取保守策略才是药物优化的真正方向。

Avelumab的突变支架

最近，发表在《Science immunology》一篇文章中，研究人员将Atezolizumab和Avelumab的Fc段互换后（Atezolizumab换成野生型，Avelumab换成N297A去糖基突变型），发现更换骨架后并没有影响肿瘤治疗效果，甚至未对TME中各类免疫细胞产生影响。

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

这说明Fc-FcγR信号未影响药物治疗效果。

在FcγR家族中，FcγRⅡB是唯一的抑制性受体，在被发现最初就被定义为免疫检查点，其SNP突变与多种自身免疫性疾病的发生相关。

于是他们认为抑制性FcγRⅡB可能是造成这个结果的原因。（小鼠，人类Merkel、肾细胞癌患者中FcγRⅡB均高水平表达）

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

接着他们将Avelumab与抗huFcγRⅡB抗体联合使用，在小鼠模型中观察到比单一疗法更强的治疗效果，由此确定了FcγRⅡB的抑制作用。

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

然后他们使用无核心区域岩藻糖基化的Fc段位生成FcγR亲和力改良版Avelumab（aFuc-IgG1），特异性增强了与FcγRⅢA/B的结合能力，在小鼠模型中以FcγR依赖性的方式增强了抗肿瘤效果。

两图分别为改良前/后版本Avelumab糖型分布

1号颜色：非岩藻糖基化糖型

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

而且，观察到改良版Avelumab在FcγR KO小鼠中的抗肿瘤效果并无改变，进一步说明FcγR信号对增强抗肿瘤效果的重要性。

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

改良版Avelumab影响TME

改良版Avelumab同时会改变TME中免疫细胞数量，间接影响抗肿瘤效果。

T细胞：TME中数量增加，淋巴结中数量减少。

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005.