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类风湿关节炎（RA）作为一种以侵袭性炎症为主要表现的自身免疫病，在我国有接近500万的患病人群。近20年来，RA的治疗药物突飞猛进的发展给RA治疗策略带来了显著的变化。我国RA患者连续使用DMARDs 6个月以上的比例已提高到80%，但能达到临床缓解的比例仍然不足30%，RA治疗依旧面临诸多挑战。TNF抑制剂（TNFi）与JAK抑制剂（JAKi）均是RA治疗的常用药，临床多单独使用，但两者联合应用治疗RA是否是一种可行的策略，目前仍不清楚。下面，笔者从TNFi联合JAKi治疗其他疾病、病例报道以及正在进行的临床试验角度，分析两药联用的潜在可行性。 联合使用TNFi与JAKi已用于治疗炎症性肠病 TNFi与JAKi联合使用已被用于炎症性肠病的治疗，并被证实是安全有效的。 19名难治性克罗恩病患者在接受了托法替布联合生物制剂治疗后，重度难治性克罗恩病患者的临床症状和内镜下表现都得到了有效改善。在另一例病例报道中，一例溃疡性结肠炎合并血清阴性强直性脊柱炎的患者，通过托法替布和生物制剂治疗达到临床缓解。 国外一个研究团队收集了16例接受联合治疗的小儿难治性炎症性肠病（IBD）患者的数据，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和非特异性炎症性肠病，均在2次以上生物疗法治疗失败后开始接受托法替布联合生物制剂双重治疗，其中75%的患儿在6个月时间达到了无激素临床缓解，炎症指标均得到改善。数据表明，对于治疗选择有限的IBD患者，可以考虑选择二联治疗方案。
TNFi联合JAKi治疗炎症性肠病也给RA的治疗带来更多启示以及疗效和安全性参考。 联合使用TNFi与JAKi治疗难治性RA：已有病例报道 近日，国内一个研究团队报道了一例48岁的RA女性患者，该患者长期处于高疾病活动状态，曾接受甲氨蝶呤（MTX）单药、MTX联合泼尼松、来氟米特、依那西普等治疗，效果不佳。患者从2020年3月开始接受了超过14个月的托法替布联合MTX治疗，但病情仍未缓解。 2021年10月开始，研究团队启动了新的治疗策略：托法替布（40mg，每天2次）、阿达木单抗（10mg每两周）联合MTX（5mg每周）和泼尼松（10mg每天）治疗，激素逐渐减量并停用。 令人惊喜的是，在随后的1年多随访时间，患者的病情得到了明显改善，炎症指标、疾病活动评分均明显下降，并且没有明显的副作用。
TNFi联合JAKi治疗RA：一项临床试验正在开展 目前，国外一所大学正在进行一项巴瑞替尼联合阿达木单抗治疗难治性RA的临床试验。 研究人员发现在从阿达木单抗替换至巴瑞替尼治疗的RA患者中，由于阿达木单抗半衰期约14天，患者在转换过程中将接受数周的TNF和JAK1/JAK2双重抑制。研究人员在这部分患者在同时暴露于阿达木单抗和巴瑞替尼的几周中观察到疗效增加，且没有明显的急性不良反应。这些结果支持了研究者开展这项试验探究RA新的治疗策略。 这项试验拟招募年龄在18-75岁的活动性RA患者，患者在进入研究前至少12周时间对1到4种生物制剂DMARDs或靶向DMARDs反应不足的患者；并除外既往接受过巴瑞替尼或阿达木单抗治疗，或每日激素使用剂量大于10mg的患者。研究团队拟对实验组进行12个月每天4mg的巴瑞替尼治疗，同时6个月每2周40mg的阿达木单抗治疗；对照组接受巴瑞替尼合并安慰剂治疗，以此评估巴瑞替尼联合阿达木单抗治疗RA的疗效及安全性。目前这项试验正在进行中。
结语： TNFi与JAKi联用作为RA潜在的治疗策略，可能通过更充分的炎症通路抑制而缓解缓解。与目前的二线治疗策略相比，联合靶向多种炎性细胞因子可能会在难治性RA患者中得到很好的临床疗效。TNFi联合JAKi治疗RA的安全性同样是不可忽视的问题，还需要更多的数据支持。未来，TNFi联合JAKi治疗RA还需要更多的临床探索。 参考文献： Chen, Jing-Wen et al. “Case report: JAKi and TNFi dual therapy is a potential treatment strategy for difficult-to-treat rheumatoid arthritis.”Frontiers in immunology vol. 13 1074329. 14 Dec. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.1074329 Lauper, Kim et al. “Effectiveness of TNF-inhibitors, abatacept, IL6-inhibitors and JAK-inhibitors in 31 846 patients with rheumatoid arthritis in 19 registers from the 'JAK-pot' collaboration.”Annals of the rheumatic diseases vol. 81,10 (2022): 1358-1366. doi:10.1136/annrheumdis-2022-222586 https:///ct2/show/NCT04870203: Combination of Baricitinib and Adalimumab in Rheumatoid Arthritis (CRI-RA)  END 来源：广东省第二人民医院风湿免疫科 |
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