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郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 104-110. 
美国化合物创造性判断标准与中国基本相同，其主要从现有技术是否给出了化合物结构改造的技术启示以及是否具有不可预期性等角度进行考虑。1. Takeda Chem.
Indus. v. Alphapharm Pty., Ltd., 492 F.3d 1350（Fed.
Cir. 2007）20世纪90年代，市场上推出了一类被称为噻唑烷二酮（TZD）的药物，用于治疗Ⅱ型糖尿病。研究表明，TZD可作为胰岛素增敏剂，通过与细胞核中被称为过氧化物酶体增殖激活受体γ（peroxisome
proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）的分子结合来实现对血糖水平的长期控制，以此降低糖尿病并发症发生的危险。该PPAR-γ分子激活胰岛素受体并刺激葡萄糖转运蛋白的产生，从而使葡萄糖从血流进入细胞。1999年7月15日，武田（Takeda）公司和礼来（Lilly）公司共同开发的药物艾可拓（Actos）获得FDA批准后在美国上市，用于控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖。艾可拓的活性成分是TZD化合物——吡格列酮（Pioglitazone），其是涉案美国专利US4687777（发明名称为“噻唑烷二酮衍生物，用作抗糖尿病药物”）中权利要求所要求保护的化合物。涉案专利具体涉及“可实际用作抗糖尿病药物的化合物，其在药理作用与毒性或不利的副反应之间具有宽的安全范围”。2. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是5-{4-［2-（5-乙基-2-吡啶基）乙氧基］苄基}-2,4-噻唑烷二酮。权利要求1所示化合物的核心结构是其左侧部分，即乙基取代的吡啶环。该化学结构有一个乙基取代基（C2H5），位于吡啶环的中心，表明该结构涵盖4种可能的化合物，即在吡啶环上的4个可取代位置具有乙基取代基的化合物。该式包括3-乙基化合物、4-乙基化合物、5-乙基化合物（吡格列酮）和6-乙基化合物。权利要求2涵盖单一化合物，即吡格列酮。仿制药企业Alphapharm在US4687777专利到期前向FDA提出简略新药申请（ANDA）。Takeda公司起诉Alphapharm公司及其他3家公司专利侵权，而Alphapharm公司则认为US4687777专利所要求保护的化合物相对于现有技术而言是显而易见的，因此应当被无效。Alphapharm公司的显而易见性观点完全基于现有技术的TZD化合物，该TZD化合物在US4687777专利的TABLE
1中被称为化合物（b）。化合物（b）的左侧部分由一个吡啶环组成，该环的6位连接有一个甲基（CH3）。最终，美国纽约南区地方法院及美国联邦巡回上诉法院（Court of Appeals for the Federal
Circuit，CAFC）均认可US4687777专利的有效性，具体理由如下：①在现有技术中没有动机选择化合物（b）作为抗糖尿病研究的先导化合物，并且现有技术教导远离其使用，因为Takeda公司在申请专利前已知晓化合物（b），且TABLE 1的对比动物毒性试验数据表明化合物（b）具有较大的肝脏和心脏毒性；②即使Alphapharm公司提出初步证据示出了显而易见性，Takeda公司也仍将胜诉，因为任何显而易见的初步证据都被吡格列酮不具有毒性的预料不到的结果所反驳。2. Procter &
Gamble Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, INC, 560 F.3d 989（Fed.
Cir. 2009）专利US5583122要求保护化合物利塞膦酸盐（Risedronate），其是宝洁公司（Procter & Gamble Co.）骨质疏松症药物安妥良（Actonel）的活性成分。2004年8月，在梯瓦制药工业有限公司（Teva Pharmaceutical Industries Limited，以下简称“梯瓦公司”）针对安妥良的提交简略新药申请（ANDA）的信息通知宝洁公司后，宝洁公司起诉梯瓦公司侵犯其US5583122的专利权。具体而言，宝洁公司指控梯瓦公司ANDA所提交的药物侵犯了US5583122中的保护化合物利塞膦酸盐的权利要求4、含有利塞膦酸盐的药物组合物的权利要求16以及使用利塞膦酸盐治疗疾病的方法权利要求23。梯瓦公司辩称，US5583122是无效的，因为其存在显而易见和重复授权的问题，梯瓦公司所采用的现有技术化合物是宝洁公司的另一个专利US4761406中的一个化合物2-pyr
EHDP。利塞膦酸盐和2-pyr EHDP为同分异构体，具体结构如下所示，两者唯一的区别在于：利塞膦酸盐的膦酸取代基在3位，而2-pyr
EHDP的膦酸取代基在2位。（1）双膦酸盐通常具有抑制骨吸收的活性。研究用于治疗代谢性骨病的前两种有前途的双膦酸盐分别为依替膦酸盐（EHDP）和氯膦酸盐，但它们存在阻碍其商业化的临床问题。宝洁公司进行了涉及数百种不同双膦酸盐化合物的实验，但难以预测这些新化合物的功效或毒性。最终，宝洁公司的研究人员将利塞膦酸盐确定为一种有前途的候选药物。（2）专利US4761406中既没有要求保护也没有公开利塞膦酸盐。相反，发明名称为“治疗骨质疏松症的方案”的专利US4761406要求保护一种用于治疗骨质疏松症的间歇给药方法。专利US4761406列出了36种多膦酸酯分子作为治疗候选物以及8种用于间歇给药的优选化合物，其中包括2-pyr EHDP。但是，鉴于进行涉案发明时双膦酸盐极其不可预测的性质，专利US4761406不会导致本领域普通技术人员将2-pyr EHDP确定为先导化合物，本领域普通技术人员也不会有动力进行特定的分子修饰和改造以制造利塞膦酸盐。（3）双膦酸盐领域的权威赫伯特·弗莱施（Herbert Fleisch）的同期著作（Chemistry
and Mechanisms of Action of Bisphosphonates, in Bone Resorption, Metastasis,
and Diphosphonates 33-40（S. Garattini ed., 1985））指出：“虽然仍然是双膦酸盐，但是每一种化合物都表现出自己的物理化学、生物学和治疗特性，因此必须单独考虑每种双膦酸盐。从一种化合物推断另一种化合物的效果是危险的，可能会产生误导。”（4）利塞膦酸盐与功效和毒性相关的预料不到的结果反驳了显而易见的说法。最终，美国特拉华州地方法院和美国联邦巡回上诉法院均认可宝洁公司的陈述，从而认可专利US5583122的有效性。3. Bristol-Myers
Squibb Company v. Teva Pharmaceuticals USA, INC, 752 F. 3d 967（Fed.
Cir. 2014）百时美施贵宝（Bristol-Myers
Squibb，BMS）拥有专利US5206244。专利US5206244的权利要求8涉及由两个以下区域组成的核苷类似物：碳环和鸟嘌呤碱基。核苷类似物是一类人造化合物——旨在模拟天然核苷的活性，这类化合物在其天然对应物的基础上稍作修改，以干扰病毒DNA的复制，这意味着它们可以作为可能的抗病毒化合物进行开发。权利要求8涵盖了一种这样的化合物——恩替卡韦（Entecavir）。百时美施贵宝（BMS）以商品名博路定（Baraclude）销售恩替卡韦作为乙型肝炎的治疗方法。恩替卡韦是天然核苷2’-脱氧鸟苷（脱氧鸟苷）的改良化合物。恩替卡韦在基础结构上与脱氧鸟苷相同，但有一个区别：它在碳环的5’位置有一个碳碳双键（也称为环外甲叉基），而脱氧鸟苷则是氧原子。恩替卡韦和脱氧鸟苷的化学结构如下所示。梯瓦公司提交了恩替卡韦仿制药的简略新药申请（ANDA）。为了支持其ANDA，梯瓦公司提交了第Ⅳ段声明，声称其仿制药产品不侵犯专利US5206244，和/或该专利无效或无法施行。百时美施贵宝（BMS）起诉梯瓦公司侵犯其专利权，声称梯瓦公司的ANDA申请侵犯了专利US5206244。在美国法院审判过程中，双方将问题聚焦至显而易见性和不正当行为方面。梯瓦公司显而易见性的焦点集中在选择2’-CDG作为现有技术的先导化合物。2’-CDG是一种有效的可用于抗病毒的碳环核苷类似物，其结构与天然核苷-脱氧鸟苷相似，不同之处仅在于它在5’位置用碳原子替换了氧原子。2’-CDG和脱氧鸟苷的化学结构如下所示。专利US5206244的最早优先权日为1990年10月18日。2’-CDG化合物合成于1984年，由美国伯明翰南方研究所（Southern Research Institute，SRI）的Y.
Fulmer Shealy博士首次发表在Journal of Medicinal Chemistry上。[1]Shealy博士指出，与当时FDA批准的畅销药物阿糖腺苷（Vidarabine，Ara-A）相比，2’-CDG对单纯疱疹病毒（1型和2型）表现出更好的体外抗病毒活性。Shealy博士获得了2’-CDG和其他相关化合物的专利，称它们可用于治疗病毒感染。Shealy博士对2’-CDG的后续研究表明其具有抗单纯疱疹病毒的体内活性。Shealy博士的文章陆续发表之后，其他研究人员很快开始使用2’-CDG作为抗病毒药物，包括南方研究所、西奈山医学院、葛兰素史克和其他机构的科学家。美国特拉华州地方法院认定，在百时美施贵宝（BMS）发明恩替卡韦之时，2’-CDG是开发抗病毒药物的先导化合物。基于①恩替卡韦和2’-CDG之间的结构相似性，②Madhavan参考文献关于在5’位置使用环外甲叉基提高效力的教导支持了对2’-CDG的相同取代将合理地导致类似特性的预期[2]，③环外甲叉基取代将是“小的、保守的变化”的发现以及④2’-CDG的“全部现有技术”，从而认定本领域技术人员会被激励将2’-CDG的5’位置替换成环外甲叉基，并合理地预期能够成功开发出一种具有有益抗病毒特性的化合物。百时美施贵宝（BMS）在向美国联邦巡回上诉法院上诉时对选择2’-CDG作为先导化合物提出了挑战，因为其指出，20世纪90年代，2’-CDG被发现具有毒性。百时美施贵宝（BMS）提供的数据显示，2’-CDG毒性较大，因此科研人员不太可能把2’-CDG作为先导化合物，然后再加上环外双键。美国联邦巡回上诉法院则认为，在恩替卡韦发明之时，现有技术参考资料显示2’-CDG被普遍认为是安全无毒的，其他研究人员已经将其用作先导化合物。此外，“1990年10月，2’-CDG还没有被认为具有高毒性”，百时美施贵宝（BMS）的专家证人Schneller博士在一审庭审时认同当时的研究人员将2’-CDG视为“有希望的化合物”。因此，美国联邦巡回上诉法院认为选择2’-CDG作为先导化合物没有错误，其最终判决专利US5206244没有创造性，专利被无效宣告。与中国和美国不同，欧洲专利局（European Patent Office，EPO）在化合物创造性评价中，预设对化合物的任何结构改变都应当对其性质造成影响，除非有明确的证据证明该结构改变不太可能使化合物的性质发生显著变化，因此欧洲化合物专利相对较易获得授权，且专利稳定性较高。在该案（专利申请号为EP19860308053）中，现有技术文件（A）公开了一种包含-CH2-（p-C6H4）-Z基团的化合物，其中Z=COOH，或Z=四唑基，或Z=-CONHSO2Rg（磺酰基氨基甲酰基）。涉案专利申请权利要求1的化合物与现有技术文件（A）的化合物的不同之处主要在于基团Z被基团-COCH（M）SO2-C6H4-Rc（苯磺酰基甲酰基）所取代。审查部门指出，从现有技术文件（A）可知，在杂环中带有被酸性基团取代的苄基的吲哚或吲唑衍生物具有拮抗白三烯的活性。本领域技术人员能够预期具有相同基本结构的仅在酸性取代基上存在差异的化合物也具有拮抗白三烯的活性。审查部门由此得出结论认为，权利要求1的化合物在结构上与现有技术文件（A）的化合物密切相关，因此，在没有任何预料不到的技术效果的情况下不具有创造性，从而驳回了该专利申请。然而，扩大上诉委员会（EBoA）则认为审查部门在创造性判断中的结论有误，撤销了驳回决定，其具体指出：（1）现有技术文件（A）关于Z的公开内容如下：“Z是选自羧基、式-CONHSO2Rg的磺酰基氨基甲酰基和四唑基的酸性基团……”符号Z的含义指定了三个特定替代方案。在相关化合物中，Z必须是这三种可能性之一，并且现有技术文件（A）中没有表明当那些指定的残基被其他“酸性”基团替换时，拮抗白三烯的活性将保持不变。虽然术语“酸性”是指Z的所有三个替代物都具有的共同特性，但这句话不能解释为教导其他可能的“酸性”基团也可以被用作Z的等价替换以实现拮抗白三烯的活性。（2）基于权利要求1的化合物与现有技术文件（A）的化合物的“结构相似性”而否认其具有创造性，相当于本领域技术人员宣称能够合理地预期权利要求1的化合物与现有技术文件（A）的化合物具有相同或相似的用途，以作为解决涉案专利申请的技术问题的手段。如果本领域技术人员根据公知常识或某些具体公开内容知晓相关化合物的现有结构差异如此之小，以至于该结构差异对于解决上述技术问题很重要的那些性质没有本质影响，则这种预期将是合理的。（3）审查部门没有引用任何特定的现有技术文献来支持他们的论点，即-COCH（M）SO2-C6H4-Rc（苯磺酰基甲酰基）将作为现有技术文件（A）中的-CONHSO2Rg（磺酰基氨基甲酰基）的等价替换物，而显然依赖于某些公知常识的假定存在来支持他们的观点。这种评价方式违背了在EPO的诉讼程序中针对可专利性的反对必须基于可验证的事实的原则。（4）即使是微小的结构差异也可能对化合物的生物学或药理学特性产生强烈影响，不能仅仅基于权利要求1的化合物与现有技术文件（A）中已知的化合物所宣称的结构相似性而否认涉案专利申请权利要求1所要求保护的化合物的创造性。在该案（专利申请号为EP19910108348）中，审查部门认为，涉案专利申请权利要求1的化合物在稠环体系中为吡啶环、二氮杂氧杂环庚二烯环和吡咯环，现有技术文件（1）的化合物在稠环体系中为苯环、氮杂氧杂环庚二烯环和吡咯环。考虑到生物电子等排的概念，用两个N原子替换现有技术文件（1）的化合物的两个C原子，使得权利要求1的化合物是显而易见的。生物电子等排的概念属于本领域技术人员的公知常识，可以为在特定药理学领域合理制定研究计划提供一般性指导。然而，扩大上诉委员会（EBoA）则认为审查部门在创造性判断中的结论有误，撤销了驳回决定，其具体指出：（1）一旦涉及可靠地预测新化合物的药理学特性，就必须予以谨慎应用，因为它不是普遍有效性的自然法则，而是经验法则，在每个特定情况下都需要实验验证，以确定它是否适合。如果相关特定类别的化合物存在生物电子等排现象的既定案例，它只能提供针对相关特定类别的化合物指向现有技术问题的技术解决方案的指针。=N-和=CH-是众所周知的等排体基团，然而，在决定与药理活性化合物相关的创造性时，重要的不是化合物的特定子结构是否被另一种已知的等排体结构替代，而是是否可以获知这样的具体化合物基团的替代对药学活性的影响。（2）在该案的通常情况下，审查部门求助于生物电子等排现象的概念是没有道理的，因为本领域技术人员没有可用的信息（除了涉案申请的信息）可以被用于评估这一概念是否可以在苯并杂嗪类镇痛药领域得到证实。在没有进一步信息的情况下，本领域技术人员不会有任何理由预期到一个C原子被等排体N原子所替代，更不用说两个C原子被两个N原子所替代（如权利要求1的化合物）将导致化合物仍然保留所需的镇痛活性。
[1] SHEALY Y F, O’DELL C A, SHANNON W M, et al. Synthesis and antiviral activity of carbocyclic analogues of 2′-deoxyribofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and of 2-amino-6-substituted-8-azapurines［J］. Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27(11): 1416-1421.
[2] 根据BMS的发明人Zahler博士的说法，他在构思恩替卡韦之前就知道Madhavan参考文献，并作证称BMS将其作为US5206244专利申请中“最相关”的现有技术提交给美国专利商标局（USPTO）。但BMS并未将2’-CDG作为现有技术提交给USPTO。 
（下翻查看完整目录） 第1章 医药新技术与新政策 1.1医药技术发展新趋势 1.1.1抗体药物偶联物 1.1.2双(多)特异性抗体 1.1.3NTRK融合基因靶向药 1.1.4膜内外蛋白降解技术 1.1.5AI制药与基因疗法 1.2中国医药行业发展演变 1.2.1药品注册政策与上市分析 1.2.2医保谈判与集中带量采购 1.2.3授权合作与尽职调查 1.3中国医药专利制度演变 第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权 2.1化合物 2.1.1新颖性判断规则变化 2.1.2创造性判断思路与比较分析 2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证 2.2盐 2.2.1中国典型案例分析 2.2.2美国典型案例分析 2.2.3中美案例比较研究 2.3晶型 2.3.1国内外新颖性评判标准 2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例 2.3.3美国创造性评判标准与实践 2.3.4中国创造性评判标准与实践 2.3.5中美创造性评判差异及启示 2.4前药、代谢物和中间体 2.4.1前药侵权性质认定 2.4.2专利间接侵权法律制度 2.4.3前药与代谢物专利侵权案例 2.4.4代谢物专利布局案例 2.4.5中间体专利侵权案例 2.4.6启示与不同的声音 2.5医药用途 2.5.1瑞士型权利要求的演进 2.5.2医药用途权利要求撰写方式 2.5.3中国新颖性评判标准与案例 2.5.4中国创造性评判标准与案例 2.6制备方法与新产品制造方法 2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断 2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼 2.7手性化合物 2.7.1药理活性与毒副作用 2.7.2中欧新颖性评判标准分析 2.7.3中美创造性评判差异分析 2.7.4审查差异与启示 2.8药物制剂 2.8.1药用辅料发明的中美评判标准 2.8.2剂型转换发明的创造性判断 2.9药物组合物 2.9.1化学药组合物创造性评析 2.9.2中药组合物创造性评析 2.10抗体 2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展 2.10.2单抗药物市场之争 2.10.3中欧专利审查“支持”问题 2.10.4国外专利布局分析与举例 2.10.5国外专利布局考虑因素 2.10.6中欧专利审查创造性标准 2.10.7对我国医药企业的启示 2.11基因与微生物 2.11.1中国基因专利创造性评析 2.11.2美国基因专利创造性评析 2.11.3微生物可专利性演变 2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼 2.12胚胎干细胞 2.12.1伦理要求变化 2.12.2可专利性案例分析 2.12.3中国相关法律规定 2.12.4其他国家/地区相关法律规定 第3章 医药专利法律问题 3.1优先权认定 3.1.1在后申请中缺少的技术特征 3.1.2技术方案是否实质相同 3.1.3在先申请是否为“首次申请” 3.2商业成功 3.2.1商业成功的中美相关规定 3.2.2中国关于“商业成功”的案例 3.2.3美国关于“商业成功”的案例 3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨 3.3技术偏见 3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见 3.3.2中国无效诉讼案例 3.3.3美国同族授权专利审查档案 3.3.4案例分析与启示 3.4实验数据 3.4.1说明书充分公开问题 3.4.2补充实验数据问题 3.4.3补充实验设计问题 3.4.4实验数据真实性问题 3.5等同侵权 3.5.1数值范围特征 3.5.2封闭式权利要求 3.5.3放弃的技术方案 第4章 医药专利法律制度 4.1药品专利链接制度 4.1.1中美药品专利链接制度对比 4.1.2韩国和加拿大如何选择 4.1.3欧盟和印度如何选择 4.1.4中国实践中可能存在的困境 4.2药品专利期限补偿制度 4.2.1计算方法 4.2.2适用对象 4.2.3保护范围 4.2.4限制规定差异 4.3Bolar例外条款 4.3.1条款起源及发展状况 4.3.2中国Bolar例外条款 4.3.3Bolar例外条款与行政审批 4.3.4仿制药研发的未来出路 第5章 医药专利典型案例评析 5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案 5.1.1案情概述 5.1.2最高人民法院的改判 5.1.3针对该案的法律分析 5.1.4该案所带来的启发 5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案 5.2.1案情概述 5.2.2针对该案的法律分析 5.2.3该案所带来的启发 5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案 5.3.1案情概述 5.3.2光盘背景介绍 5.3.3判决要旨及诉讼应对策略 5.3.4新药光盘不能视为现有技术 5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析 5.4.1案情概述 5.4.2法理分析 5.4.3侵权比对分析 5.4.4禁止反悔原则 5.4.5本案带来的启发 案例索引 后记
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