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广义混合效应模型（GLMM）/广义估计方程（GEE）可用于非正态分布数据的分析。可以分析非正态数据指的是除了可以分析正态性的连续性数据，还以可以分析分类数据（二项式、多项式分布）、计数资料（泊松分布、负二项分布）等数据类型，而不是指可以不管满不满足正态性的要求，都可以使用GLMM或者GEE。如果你的因变量是连续性变量，在使用GLMM或者GEE进行分析时，默认的线性模型采用的链接函数是恒等，仍然要求数据满足正态。 
严格来说，正态性指的是模型的残差成正态，而且是多元正态，因为重复测量数据是多次测量因变量，所以存在“多个因变量”。除了正态性要求，方差-协方差矩阵也要求齐同。还好这些方法对违反多元正态具有稳健性。顺便说下这个方差-协方差矩阵齐同，常用检验方法是Box’M检验，Box’M检验受正态性的影响较大可能会不准确，且样本量较大时Box'M检验P值会很小，如果各组样本量大致相等（样本最大组与最小值样本量在1.5倍之内），多元方差方差分析对违反多元正态性和违反方差-协方差矩阵的同质性具有稳健性。 对于严重偏态的重复测量数据，可以考虑数据变换。或者考虑将连续变量转变成分类变量，然后进行重复测量的logistic回归。 二、标识重复测量的时间因素作为连续变量还是分类纳入模型？ 重复测量的方差分析将时间因素作为分类变量看待的，是在每个时间点上建立模型。 GEE、LMM、GLMM都仍然是“线性”模型，模型因变量与时间变量之间要求呈线性【注：对于非连续性变量，这里的模型因变量指的是经过链接函数变换后因变量】。 将时间因素按分类变量纳入纳入模型不会存在线性不满足的问题。分类变量常以哑变量的形式进行分析，哑变量其实就是将具有K个水平的分类变量转变成K-1个二分类的自变量，两点之间必成直线。只不过当重复测量的时间点比较多时，需要估计的参数会比较多。 将时间因素按连续变量纳入模型时，应特别注意是否满足线性关系。如果随着时间的变化，模型因变量值并不呈线性关系，强行纳入并不合适，此时需要纳入时间因素的高次项，可通过绘制轮廓图来大体判断曲线的变化。按连续变量纳入一般需要估计的参数相对较少，尤其是重复测量时间点比较多时最终的模型更为简洁。 对于同一个重复测量数据集，信息准则也可以用来判断更合适的纳入方式。 三、首次测量值应该作为重复测量的一个数据点来对待，还是按照基线值来处理？ 需要根据分析目的来确定。 如果你的目的想看下干预前后的变化趋势，绘制带有初始测量值的轮廓图似乎更合适。另外，在观察性研究中，开始记录测量值的时候，研究因素已经存在了，此时的测量值和后续的测量值没有什么不一样，只是时间前后的不同，这时候也应该作为重复测量的一个数据点。 如果你的目的采用重复测量设计来研究一个干预是否有效。在这种设计中，往往会在施加干预之前进行因变量的首次测量（基线值），在干预施加之后再进行重复测量。在分析这样的数据时，宜将干预前的因变量值作为基线来处理，而不建议将基线值作为重复测量的一个数据点。此时我们的目的就是看干预后的结果，如果将没施加干预时的基线也当做干预后的结果来对待，可能会对分析结果产生一些影响。在笔者早期的一些笔记中【见文末】，有很多都是把基线值作为重复测量的一个数据点来处理的，其实并不是很恰当。回顾一下我们是如何分析两样本试验数据的吧：先进行比较基线，如果基线没有差异我们会直接比较干预后的结果；如果基线有差异，可以比较两组的差值（倍差法），或者考虑协方差分析。重复测量也是如此，只不过把因变量由1个扩展为多个而已。你可以把干预后的结果想象成一个整体，我们关注的是干预后的因变量变化，因此干预前的因变量值应该作为基线进行处理：如果这个基线在组间均衡，我们可以直接用干预后的多次测量进行重复测量分析；如果这个基线在各组间有统计学差异，则将其作为协变量纳入重复测量模型起到校正作用，或者把干预后的结果全部减去基线值，然后用差值进行重复测量分析。 进行GEE、GLMM（LMM）进行分析时需要选择重复测量的方差-协方差结构。重复测量的方差分析对协方差结构也是有要求的，一元重复测量方差分析要求的残差方差-协方差成复合对称，而多元重复测量方差分析则相当于无结构限制的结构。 如何选择合适的协方差结构，对于大分部人（我）来说并不是一件容易的事。除了常见的独立、等相关（复合对称）、自相关等结构外，LMM中还提供了众多的协方差结构供选择。依靠信息准则来判定更合适的重复测量结构或许是一种不错的选择。 GEE在默认的稳健估计的前提下，即使“相关作业矩阵”结构指定不正确，参数估计依旧具有一致性。GEE中使用的信息准则QIC和QICC是基于准似然函数（广义似然函数）来获得的，可以看做是AIC的扩展。简单来说，QIC用于选择在同一个模型中更合适的方差-协方差结构，而QICC则是在同一个方差-协方差结构下，选择更合适的模型（预测变量）。来做SPSS的帮助文件说明如下：For generalized estimating equations, displays two extensions of AIC for model selection: Quasi-likelihood under the independence model criterion (QIC) for choosing the best correlation structure, and corrected quasi-likelihood under the independence model criterion (QICC) for choosing the best subset of predictors. The usual concept of the likelihood function does not apply to generalized estimating equations; thus, the usual goodness of fit statistics cannot be computed. Instead, these information criteria based on a generalization of the likelihood are computed.
五、报错警示 常见警示1：不能收敛。尤其是选择“无结构”协方差结构时，需要估计大量的参数，结果常常不能收敛。原因与解决方法如下：
出现这种警示大概率是数据的错误录入所致。例如在一个重复测量数据集中，id来标识个案，time来标识重复测量的水平（假设有4次重复测量，分别赋值为1、2、3、4），对于同一个重复测量个体id，其对应的time不能有相同的取值。如果id=1的受试者，其time中出现了1、2、2、4，结果就会出现这种警示。 ----------------------------- 二分类重复测量资料的广义估计方程【SPSS】 |
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