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蛋白质-肽相互作用在多种生物过程中发挥着重要作用，涉及癌症和神经退行性疾病的发生。 设计“与靶点蛋白或者多肽结合”的序列特异性肽结合蛋白，对于基础科学研究和新药开发具有重要意义，同时也相当具有挑战性。 近期，华盛顿大学 David Baker 团队在 Nature 发文，介绍了通过超螺旋匹配从头设计模块化的肽结合蛋白的全新方法。相关文章题为“De novo design of modular peptide-binding proteins by superhelical matching”。 （来源：Nature） 研究人员指出，这一策略可以用于靶向包含重复多肽序列的蛋白靶点（比如突变亨廷顿蛋白），并且可以扩展到不具有刚性三维结构的内在无序区域，即靶向不可成药靶点。同样重要的是，该研究结果也揭示了人工智能设计蛋白质的能力。 从头设计针对重复多肽序列的结合蛋白 大多数肽在游离状态下没有确定的结构，并且必须与多肽主链中隐藏的极性基团形成氢键。这正是设计具有高亲和力和特异性的新型肽结合蛋白存在的挑战。 这项研究的灵感来源于一些天然和人工设计的蛋白质-肽系统。比如，自然存在的犰狳重复蛋白（armadillo-repeat proteins）包含着重复出现的结合模块，每个模块可以与特定的重复多肽序列结合，多个模块组合在一起，可以与包含多个重复多肽序列的蛋白产生高亲和力、高特异性的相互作用。 与此同理，研究人员设计由重复单元组成的蛋白质，以结合具有重复序列的肽。蛋白质的重复单元与肽的重复单元之间有一一对应的关系。这种对应结合与蛋白质侧链和肽骨架之间的双齿氢键兼容。  ▲图丨设计模块化肽结合蛋白的过程概述（来源：Nature） 该研究设计的重复蛋白以聚脯氨酸 II 螺旋构象与六种不同的三肽重复序列结合。具体来说，这些超稳定的蛋白质，在体外和活细胞中，以纳摩尔到皮摩尔的亲和力与目标三肽的四到六个串联重复序列结合。 研究人员还使用了计算方法来优化这些肽结合蛋白的结构和亲和力，使它们能够与目标肽结合并实现特异性识别。 之后对晶体结构进行表征，证实了设计的重复蛋白可以靶向非重复肽序列和天然蛋白质的无序区域。 为更普遍的肽识别打开了大门 研究结果表明，通过匹配重复蛋白质和重复肽之间的超螺旋参数，并结合其间的特定氢键和疏水相互作用，研究人员可以设计以高亲和力和特异性结合延伸肽的模块化蛋白质。 与从天然蛋白质主链开始相比，这种从头设计蛋白质的方法可以生成范围更广的蛋白质构象和结合位点几何形状。 关于该策略的应用与展望，文章提到了以下几点： 其一，该策略应该可以推广到广泛的重复肽结构，并且通过重新设计单个重复单元来打破对称性的能力，为更普遍的肽识别打开了大门； 其二，与重复或几乎重复的序列结合的蛋白质，可以作为亲和试剂用于治疗与重复扩展有关的疾病（如亨廷顿氏病）； 其三，同样，利用研究中的方法，将设计用于识别不同二肽、三肽和四肽序列的蛋白质模块进行刚性融合，为实现对完全非重复序列的序列特异性识别提供了一个途径； 其四，为包含大的无序区域的蛋白质设计特异性结合蛋白的能力，有助于揭示这类重要但相对不为人知的蛋白质的功能； 其五，因为设计的蛋白质以相当高的水平表达并且非常稳定，研究人员预计这些设计和针对更广泛的目标序列的进一步设计，将在蛋白质组学和其他需要特定肽识别的应用中具有许多用途。 免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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