2023 WCN 再添新证，非奈利酮为亚洲 2 型糖尿病相关慢性肾脏病患者带来更多肾保护！

李忠心教授：FIDELITY 亚洲人群数据为中国患者肾脏获益再添新证

我国有 1.2 亿慢性肾脏病（CKD）患者，其中，T2DM 相关 CKD 患者人数已超过 3,100 万^[1]，成为CKD的首要病因。对于包括中国在内的亚洲 T2DM 相关 CKD 患者来说，其 eGFR 的降幅是欧洲患者的 1.45 倍、蛋白尿进展风险是欧洲患者的 4 倍，面临更高的肾心风险，临床中更要关注患者的肾心预后。FIDELIO-DKD 中国亚组研究证实^[2]，与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低中国患者主要肾脏事件复合终点（发生肾衰竭、eGFR 较基线持续下降 ≥ 40%、或肾病死亡）的相对风险达 41%（HR = 0.59，95% CI 0.39～0.88；P = 0.009），相较整体人群具有更显著的肾脏获益趋势，为中国 T2DM 相关 CKD 患者延缓肾病进展提供全新选择！

本次大会上发布的 FIDELITY 预设亚组分析进一步探索了非奈利酮在亚洲患者的疗效与安全性^[3]：在 FIDELITY 研究的纳入人群中，亚洲患者占比 22%（n = 2,894），其中 49%（n = 1,432）的患者接受了非奈利酮的治疗。

主要研究终点结果显示：与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低亚洲 T2DM 相关 CKD 患者心血管复合结局风险（HR = 0.90，95% CI 0.70～1.15）和肾脏复合结局风险（HR = 0.66，95% CI 0.52～0.84），这与非奈利酮在非亚洲人群中的肾心获益一致；同时非奈利酮显著降低亚洲患者肾脏复合结局中的肾衰风险达35%（HR = 0.65，95% CI 0.49～0.87），较非亚洲人群获益更显著（P_interaction = 0.02）；

次要终点结果显示：非奈利酮显著降低亚洲患者次要肾脏复合结局（eGFR 下降 ≥ 40%）的风险达 32%（HR = 0.68，95% CI 0.57～0.81），较非亚洲人群获益更显著（P_interaction = 0.01）（图 1）。

图 1 亚洲人群肾脏结果

在安全性方面：亚洲患者因不良事件停药或死亡的发生率在数值上低于非亚洲患者；与非亚洲患者相比，亚洲患者因高钾血症住院的不良事件发生率在数值上与之接近（1% vs 0.9%），而亚洲患者因高钾血症永久停药的不良事件发生率在数值上更低（1.5% vs 1.8%）（图 2）。

图 2 亚洲人群和非亚洲人群高钾血症相关不良事件

从 FIDELITY 研究的亚洲亚组分析可以看出，与非亚洲人群相比，非奈利酮为亚洲 T2DM 相关 CKD 的人群带来的肾脏获益更优，且兼具安全性，为中国患者使用非奈利酮提供更好的肾脏保护再添新证。

陈罡教授：非奈利酮创新机制，推动疾病管理迈入新台阶

盐皮质激素受体（MR）过度活化导致的促炎和促纤维化作用是慢性肾病进展及心血管风险增加的关键通路，肾素-血管紧张素系统（RAS）和非 RAS 等多种途径均可导致 MR 过度活化，进而损伤肾心靶器官。现有治疗手段主要是通过降压和降糖干预代谢异常，并调控血流动力学，但无法充分阻断 MR 过度活化。新型非甾体类 MRA 非奈利酮直接靶向 MR 过度活化，可独立于降压和降糖治疗，发挥抗炎、抗纤维化作用，增效降低蛋白尿，实现肾心共护。

非奈利酮基于 MR 作用通路定向研发，独具非甾体高选择性创新结构，具有良好的药理学特性，兼具疗效和安全性：不同于传统的甾体类 MRA，非奈利酮为非甾体块状结构，通过范德华力及氢键与 MR 蛋白稳定结合，拮抗作用更强，具有更强的抗炎抗纤维化作用。也正因为其对 MR选择性更高，未发现性激素相关不良反应^[4,5]。同时，非奈利酮均衡分布于肾脏和心脏，能同时兼顾肾心双重获益，且半衰期短，代谢产物无活性，因此，发生高钾血症风险更低^[6]。

相较于传统 MRA，非奈利酮对 MR 拮抗效力更强，安全性更佳^[4-6]

汇总 FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 研究所得到的 FIDELITY 研究，是全球 T2D 相关 CKD 领域迄今规模最大、覆盖人群最广的 III 期临床研究。该研究共纳入了来自 48 个国家和地区的 13 171 例患者，在接受最优 RAS 抑制剂的基础上随机给予非奈利酮或安慰剂治疗^[7]。所有患者尿白蛋白肌酐比值（UACR）均在 30~5000 mg/g 范围之间，肾小球滤过率估计值（eGFR）≥25 mL/min/1.73m²，中位随访 3 年的结果表明^[7]：

疗效方面：在已接受最优 RAS 抑制剂标准治疗且血压、血糖控制良好的基础上，非奈利酮有助进一步降低 T2D 相关 CKD 患者肾脏复合终点发生风险 23%（HR 0.77，P=0.0002），降低心血管复合终点发生风险14%（HR 0.86，P=0.0018）；治疗 4 个月，UACR 降低达 32%，且作用持续。

安全性方面：使用非奈利酮的患者治疗期间不良事件发生率与安慰剂相当（86.1% vs 86.4%），无性激素相关不良反应。尽管使用非奈利酮的患者高钾血症发生率高于安慰剂，但仅极少数患者因高钾血症而永久停药（1.7% vs 0.6%），且无相关死亡事件发生。

本项研究提示，非奈利酮可为部分 T2DM 相关 CKD 患者带来明显的心肾保护作用，且耐受性良好。

总结

T2DM 患者面临较高的肾心疾病风险。非奈利酮精准靶向 MR 过度活化，降低炎症和纤维化标志物水平，发挥抗炎抗纤维化作用，带来肾心双获益。III 期临床研究充分证实非奈利酮都可为T2DM 相关 CKD 人群带来明确的肾心获益，FIDELIO 研究中国亚组数据及 FIDELITY 亚洲数据显示非奈利酮可为亚洲乃至中国患者带来更多肾脏保护，带来更多新的治疗选择。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：杨琤韵

内容审核：李淳

参考文献

[1]. Pan X, Lin X, Huang X, et al The Burden of Diabetes-Related Chronic Kidney Disease in China From 1990 to 2019[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2022, 13:892860.

[2]. Effect of Finerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis of the FIDELIO-DKD Study. 2022 ASN. Poster:SA-PO273.

[3]. Daisuke Koya, Luls M, Ruilope, et al. Cardiorenal outcomes with finerenone in Asian patients with chronic kidneydisease and type 2 diabetes: Prespecified sub-analysis from FIDELITY. 2023 WCN.

[4]. 王玉, 赵明辉. 再谈盐皮质激素受体拮抗剂在慢性肾脏病治疗中的应用. 中华肾脏病杂志, 2021, 37(10):854-857.

[5]. Yang P, Huang T, Xu G. The novel mineralocorticoid receptor antagonist finerenone in diabetic kidney disease: Progress and challenges. Metabolism. 2016, 65(9):1342-1349.

[6]. 章海涛. 新型盐皮质激素受体拮抗剂的临床应用. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2021, 30(5):449-450.

[7]. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis[J]. European Heart Journal, 2022, 43(6):474-484.