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癌基因分为原癌基因与抑癌基因，原癌基因突变后会产生大量有促癌功能的癌蛋白，促进肿瘤的生长增殖；而抑癌基因突变会导致抑癌蛋白失去抑制肿瘤的能力。理论上，去除癌蛋白和恢复抑癌蛋白活性，都能治疗癌症。但为什么现在的靶向药物针对的都是原癌基因而不是抑癌基因？ 解答这个问题，我们需要了解靶向治疗的原理。 原癌基因突变造成原癌基因异常激活，产生大量有功能的癌蛋白，促进肿瘤的生长增殖，而蛋白的功能发挥需要结合ATP获取能量，只需要干扰癌蛋白让其无法结合ATP，即可阻止癌蛋白为非作歹，因此小分子靶向药物只要精准抑制“能量”这个抓手，就能治疗癌症。而抑癌基因突变则会导致抑癌蛋白发生结构的改变和功能的缺失，很难找到一个抓手来让失能的蛋白恢复活性。 抑癌因子中最出名的当属p53，约半数的癌症患者存在p53的突变。目前已知能让p53失活的异质性突变基因有数千个。当p53结构突变时，会产生大量无法修复的残基，导致蛋白质无法被正确折叠。但这些突变的成药性仍然成谜。 2020年，上海交通大学瑞金医院卢敏和牛津大学Xin Lu领衔的研究团队发表在Cell子刊Cancer Cell上的一个研究，给p53靶点的成药性探索带来了希望。
该研究提示，对于p53蛋白结构性突变体，三氧化二砷有逆转作用，三氧化二砷可以填补造成蛋白质内部结构不稳定的空腔。
而且三氧化二砷还是一个弹性元件，它可以结合多个半胱氨酸并通过共价作用使空腔结构重组，让p53反过来适应它的形状，最终使p53重新正确折叠。 三氧化二砷还能恢复p53的转录活性，重新激活p53-R175H，恢复抑癌功能，实现抑制实体瘤的生长。 看起来三氧化二砷是一个非常完美的药物，但实际上三氧化二砷还有个大家熟知的名字——砒霜，其毒性不言而喻。它的治疗窗也很窄，靠提高药物剂量来治疗肿瘤显然不合适。因此需要探索更多的替代方案。 2023年4月5日，该研究团队发表于SCIENCE子刊Science Translational Medicine的另一篇文章就对此进行了探索。
他们发现，与挽救效力相关的有3个特征：野生型残基的溶剂可及性（蛋白分子与溶剂是否有足够大的接触面积）、突变p53的温度敏感性（是否能在低温下完成蛋白的重新折叠）和突变位点与药物的距离（能否通过共价键稳定结合）。 第一个特征有相关性，因为三氧化二砷能优先挽救结构突变。第二个特征相关性强，因为温度敏感突变体能恢复完整的DNA结合表面。第三个特征相关性弱，目前还没有合适的解释。也就是说，ATO有效地增加了p53突变体的热稳定性和蛋白复性。 所以虽然三氧化二砷不是最佳的挽救药物，但是它可以高效增加p53的稳定性，所以可以作为评价p53成药性的工具，也就是作为模型化合物。 由于P53突变具有多样性，所以在研究挽救药物时要筛选出合适的p53突变。研究者从800个p53异质性突变体，从中筛选出了390个对三氧化二砷有应答的突变，并将这800个突变的详细信息词条收录到了此网站中——www.rescuep53.net。
他们把这些突变分成了三种类型，分别是能完全挽救的1型、部分挽救的2型和不能挽救的3型突变。这种分类方法已经在小鼠实验中证实有效，甚至还在人类白血病患者中首次实现了三氧化二砷再激活突变型p53。 进一步研究发现，ATO的挽救偏好是由突变的内在特征决定，而不是ATO决定。所以后续研究选取患者时要更多的关注到突变的类型。 在白血病中1型突变的频率预估才0.1 ~ 0.2%，很难找到相应的患者，而超过99%的p53突变发生在实体瘤，但在实体瘤中1型突变的发生率也仅0.48%。所以建议未来临床研究工作中将2a型突变患者作为替代研究对象。 该研究团队也已经在多种癌症类型中初始化了一项2期篮式试验，虽然研究成果还未转化到临床，但有了ATO激活突变型p53的首个人体证据，未来不可药物治疗的p53突变难题终将被攻破。 资料来源： [1] Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site [2] Diverse rescue potencies of p53 mutations to ATO are predetermined by intrinsic mutational properties 编辑：周天苗、杜燕旋 欢迎'点赞’'在看’'转发’ |
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