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CK注：对于人类而言，维生素D一直都很重要，只是近100年才进行了正规的科学研究，并由此获得许多重大突破和发现。
但是维生素D仍然存在很多争议和不确定性。比如，当前推荐的维生素D日摄入量已经被很多共识或指南所推荐，并完成了旨在阐明维生素D在预防多种疾病中作用的维生素D大型临床试验；令人失望的是，这些临床试验并没有达到10多年前多数该领域专家的预期。在几乎每个试验中，各种剂量和给药途径均未显示维生素D在预防骨折、跌倒、癌症、心血管疾病、2型糖尿病、哮喘和呼吸道感染方面的确切疗效。
其中一些临床试验针对主要结果进行了适当的增强，但不包括剂量反应研究，且针对次要分析的增强效能不足。 此外，应更多关注高剂量维生素D补充剂的安全性，尤其是在老年人中。尽管骨质疏松症专业协会普遍建议将钙补充剂与维生素D相结合，但即使在最高风险组中，关于其疗效和对骨折风险的影响的数据仍然不足。对于严重缺乏维生素D的人群(如血清25-羟基维生素D <25nmol/L [10ng/mL])需要进行更多的试验。 至少到目前为止，维生素D还不是“神药”。 维生素D历史上的里程碑 2016 欧洲维生素D膳食参考值专家组同意IOM的意见，即成人600 IU维生素D和老年人每日800 IU维生素D 2010–22 进行了维生素D的重大长期随机对照临床试验（见本部分的内容-维生素的争议） 维生素D：当前争议 编译/整理：陈康 所有科学抽象后都是数学 所有判断的理由都是统计学 所有知识最终的形态都是历史学 C.R.Rao 参考：
2011年，美国医学研究所(IOM/ the American Institute of Medicine)(现为美国国家医学科学院/ the National Academy of Medicine)发布了关于维生素D推荐膳食摄入量(RDA/Recommended Dietary allowance)的建议。 其建议包括大多数成人(18-69岁)为600 IU，70岁及以上人群为800 IU，目标是超过50 nmol/L (20 ng/mL)的血清25(OH)D浓度。这一年晚些时候，美国内分泌学会（ES）公布临床实践指南并未完全遵照这些建议；ES指南建议用于骨骼外健康时，每日维生素D最高可达2000 IU/日；维生素D缺乏者每日最高可达10，000 IU/日。随后，开始了维生素D的长期随机临床试验，并研究了维生素D的最佳剂量及其对健康的作用。 维生素D代谢 目前的理解是，1，25(OH)2D3也是一种激素，血清浓度由PTH通过血清钙的变化和FGF23通过血清磷酸盐的变化稳态调节【Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68:
2131–34；Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 1673–76；J Bone Miner Res 2004; 19: 429–35】。PTH和FGF23都参与1，25(OH)2D分泌的反馈调节；PTH刺激激素的形成，FGF23抑制激素；同时，1，25(OH)2D3抑制PTH的形成并刺激FGF23的形成。最初，1，25(OH)2D被认为仅调节矿物质稳态，但在20世纪70年代，发现1，25(OH)2D与存在于许多组织中的VDR受体结合，并刺激数百个基因的转录【Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 3294–98；J
Biol Chem 1968; 243: 4055–64】。所有具有维生素D受体的细胞都具有与肾脏相同的酶系统，可将25(OH)D转化为活性1，25(OH)2D和非活性24，24(OH)2D。 维生素D代谢产物的测定
因为血清1，25(OH)2D3激素浓度有保持恒定的趋势，所以它不是评估健康人维生素D状况的有用测量值；然而，当肾脏无法合成血清1，25(OH)2D3时，慢性肾衰竭患者的血清1，25(OH)2d 3浓度通常较低。测定血清25(OH)D是理想的，因为它的半衰期更长；此外，它是一个的维生素D暴露于阳光和饮食的生物标志物。
北欧维生素D浓度如此之低的可能原因是阳光照射不足——尤其是在冬季——以及缺乏维生素D膳食补充剂。截至2023年2月，北美和欧洲的血清25(OH)D正常范围的推荐下限为50 nmol/L(20 ng/mL)【EFSA J 2016; 14: 4547】。2017年，为避免血清25(OH)D测量的技术问题(多个检测系统之间的差异为20–30%)，引入新的校准标准。这些标准被许多公司使用，它们允许在研究之间进行比较【J
AOAC Int 2017; 100: 1244–52.】。 维生素D推荐膳食摄入量的争议 2010年，IOM召集了一个委员会，研究关于维生素D和慢性病的现有数据。他们的结论是，关于维生素D和/或钙对健康结局的研究缺乏一致性，不可能确定剂量-反应关系【Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes
for Vitamin D and Calcium. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D.
Washington, DC: National Academies Press, 2011.】。要估计维生素D的RDA（推荐膳食摄入量/ Recommended
Dietary allowance），需要一个标记或指标。由于除肌肉骨骼健康外，维生素D对其他任何系统的临床作用均证据不足，因此肌肉骨骼健康成为确定维生素RDA的指标。有几项研究表明，血清25(OH)D浓度大于50 nmol/L (20 ng/mL)与骨折发生率降低、血清PTH降低和骨转换标记物正常化有关【J Clin Endocrinol Metab
2010; 95: 2630–33】。骨质疏松症试验的荟萃分析表明，维生素D 800 IU+1200mg钙可显著减少骨折8%【Lancet 2007; 370: 657–66】；然而，这一结果在很大程度上取决于纳入一项法国大型研究，该研究对象为平均年龄为86岁的疗养院女性【N Engl J Med 1992; 327: 1637–42】。如果目标血清25(OH)D浓度为50 nmol/L (20 ng/mL)，那么一个问题是多大的膳食维生素D剂量可以使血清25(OH)D达到该血清浓度。对在北纬冬季研究中收集的所有血清25(OH)D数据进行的荟萃回归分析表明，在97.5%的人口中，当紫外线对皮肤中维生素D合成的影响最小时，维生素D 600 IU符合50 nmol/L的血清25(OH)D，因此IOM将大多数成年人的RDA设定为600
IU。由于对老年人(年龄> 70岁)的维生素D代谢缺乏了解， 以及合并症、饮食或日晒对其影响的不确定性，老年人的RDA则增加至800 IU【Institute
of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D
and Calcium. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington,
DC: National Academies Press, 2011.】。 该推荐的RDA一出，立即引起争议，临床骨矿盐领域的许多专家并不同意，认为RDA太低。同年晚些时候，即2011年6月，（美国）内分泌学会（ES）发布了与IOM形成鲜明对比的临床实践指南。美国内分泌学会建议正常血清25(OH)D浓度为75 nmol/L (30 ng/mL)或更高，50–74 nmol/L(20–30 ng/mL)的值表明维生素D不足，低于50 nmol/L (20 ng/mL)的浓度代表维生素D缺乏【J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1911–30】。为达到内分泌学会75 nmol/L (30 ng/ml)的目标，建议人们每天服用维生素D
1500–2000 IU，每天最多6000国际单位（肥胖者最多为10000国际单位），以纠正维生素D缺乏症。内分泌学会进一步强烈建议，将维生素D的浓度提高至高于美国IOM的建议，这也可能降低许多更多骨骼疾病的并发症发病率，包括癌症、心脏病和抑郁症，以及跌倒等事件。 这些指南模糊了两类人群之间的区别，即一般人群(IOM概述的每日600–800 IU所针对的)，以及可能需要更高剂量维生素D但尚无临床试验数据可以额外进行骨骼疾病预防的人群。因此，这是一个经验性的建议。尽管美国内分泌学会并未在其指南中直接推荐人群检测，但媒体宣传导致了对维生素D检测的需求增加。随着越来越多的论文将最佳25（OH）D浓度100–200 nmol/L（40–80 ng/mL）与癌症、免疫紊乱和心血管疾病的发病率降低联系起来，建议的血清25（OH）D水平不断上升，因此会见到推荐需要每天摄入3000–9600 IU的总维生素D量【Anticancer
Res 2011; 31: 607–11；J Nutr 2013; 143: 571–75】。尽管IOM推荐的血清25(OH)D浓度为600
IU且目标血清25(OH)D浓度为50 nmol/L受到了广泛批评，但许多其他相关专业委员会根据相同的肌肉骨骼健康指标，仍然制定了类似的建议，例如：
这IOM和美国内分泌学会的两份报告发表后，人们对维生素D的兴趣呈指数级增长。由于过去15年来用于测量25(OH)D的免疫测定法的进展，现在已有来自世界各大洲的数据。全球范围的血清25(OH)D浓度显示，30–80%的人口具有低于50 nmol/L (20 ng/mL)的值【Ann Trop Paediatr 2006; 26: 1–16；Br J Nutr
2014; 111: 23–45；J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:
394–415；Endocrinol Metab Clin North Am 2017; 46:
845–70】，除在夏季血清25(OH)D的浓度通常增加到50
nmol/L (20 ng/mL)以上【Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes
for Vitamin D and Calcium. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D.
Washington, DC: National Academies Press, 2011】。出乎意料的是，许多高日照国家，如摩洛哥、埃塞俄比亚、沙特阿拉伯、西班牙部分地区和意大利，有高达70%的人口具有低于50 nmol/L(20 ng/ml)，甚至低于25 nmol/L(10 ng/mL)【Eur J Clin Nutr 2005;
59: 57–63】。通常发现居住在北美、西欧和北欧的南亚、中东和非洲国家的移民血清25(OH)D浓度非常低，部分原因可能是文化习惯限制了阳光照射，例如穿防护服和戴面纱【Ann Trop Paediatr 2006; 26: 1–16；Am J Clin
Nutr 2006; 84: 350–53；Eur J Clin Nutr 2008; 62: 625–34】。而这些血清25(OH)D浓度低也可能与饮食有关。 在非洲的婴儿和儿童(0-5岁至17-0岁)中，这些地区暴露于紫外线下的日光和血清25(OH)D浓度均正常，极低的钙摄入量(低于200mg/天)通常是佝偻病的原因，仅300-500mg/天的钙摄入量就可以治愈佝偻病【Ann Trop Paediatr 2006; 26: 1–16；J Clin
Endocrinol Metab 2016; 101: 394–415】。 应注意的是，这些研究不是人群抽样，而是基于诊所或志愿者的抽样，未检测的亚组中可能出现显著缺乏。相比之下，具有长期维生素D补充政策的斯堪的纳维亚（半岛）国家仅不到1%的人口血清25(OH)D低于25 nmol/L(10 ng/mL)【Br J Nutr 2014; 111: 23–45.】。 维生素D研究的新阶段 1988年发现维生素D受体和维生素D酶系统存在于身体的大多数细胞中，可以诱导数百个基因的转录，这一发现引出了一个观点，即大量的维生素D可能有利于预防骨骼外疾病的发生，例如癌症、心血管疾病、抑郁症、胸部感染、糖尿病和其他疾病【Endocr Rev 2012; 33: 456–92；Anticancer Res
2011; 31: 607–11；J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:
1911–30】。结果，维生素D临床研究开启一个新的阶段。大约从2005年开始，在世界各地的几个试验点启动了非常大的试验，从那时起，大约有100，000人参与安慰剂和维生素D的随机对照试验。为了适应大量试验并提高维生素D的依从性，通常采用务实的计划，即每年、每3个月、每月或每周向个人提供非常大的推注剂量。然而，回顾过去，并考虑到这些试验的一些意外结果(例如，单次大剂量给药时骨折增加)，对每日给药与低频率大剂量给药进行可行性研究可能更明智。 过去15年维生素D随机安慰剂对照试验的结果 对维生素D随机安慰剂对照试验中约80，000名参与者的研究显示，骨折、癌症、心脏病、2型糖尿病、上呼吸道感染、哮喘和结核病的发病率并未显著降低(总表)。尽管研究使用了规定的剂量，但允许维生素D组和安慰剂组中的个体继续他们自己的维生素D补充剂；因此，血清25(OH)D反映了维生素D的总输入量。 总表：2007年至2022年间进行的主要维生素D随机对照试验
骨折 在十项约有57，000名参与者的大型前瞻性安慰剂对照研究中，维生素D在五项研究中以大剂量给药【Rheumatology (Oxford) 2007;
46: 1852–57；JAMA 2010; 303: 1815–22；BMJ 2003; 326: 469；Osteoporos Int 2007; 18:
811–18；Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 438–47.】，另五项研究中每日一次【Ann Intern Med 1996; 124: 400–06；J Bone
Miner Res 2002; 17: 709–15；Lancet 2005; 365: 1621–28；JAMA 2020; 324: 1855–68；N Engl J Med
2022; 387: 299–309】。对个体的随访长达5±3年。在两项单次大剂量给药研究(300 000 IU肌肉注射和500 000 IU口服)中，骨折发生率显著增加【Rheumatology (Oxford) 2007; 46:
1852–57；JAMA 2010; 303: 1815–22】。第一项研究发现女性髋部骨折发生率显著增加(危险比[HR]1.82；95%CI 1.12-2.99)，但男性没有【Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 1852–57】。第二项研究发现，口服大剂量500 000 IU后，所有骨折均增加(HR 1.26;95% CI 1.00–1.59)，这归因于跌倒【JAMA 2010; 303: 1815–22】。在五项每日口服剂量为400–2000
IU的研究中，对骨折发生率没有影响【Ann Intern Med 1996; 124: 400–06；J Bone Miner Res 2002; 17: 709–15；Lancet
2005; 365: 1621–28；JAMA 2020; 324: 1855–68；N Engl J Med 2022; 387: 299–309】。与安慰剂52
nmol/L (21 ng/mL)相比，治疗组血清25(OH)D中位浓度为77 nmol/L(范围55–132 nmol/L，24–50 ng/mL)，具体取决于剂量。分组分析在总计28，546名参与者的两项研究中【N Engl J Med 2022; 387:
299–309；Lancet 2005; 365: 1621–28】，未能显示维生素D治疗的骨折发生率在以下方面的任何差异:年龄、性别、种族、BMI、骨质疏松症药物治疗、既往骨折史、维生素D的基线使用、补充钙或基线血清25(OH)D。在最大的研究中，由401名血清25(OH)D浓度低于25 nmol/L (10 ng/mL)的人组成的分组的骨折率低于水平较高的人【N Engl J Med 2022; 387: 299–309】。 跌倒 已经进行了五项大型安慰剂对照试验，受试者约55 000人，试验持续了2-5年，检验服用维生素D补充剂的个体的跌倒发生率【JAMA 2010; 303: 1815–22；Lancet Diabetes
Endocrinol 2017; 5: 438–47；J Cachexia Sarcopenia Muscle
2021; 12: 1428–39；J Clin Endocrinol Metab 2020; 105:
2929–38；Ann Intern Med 2021; 174: 145–56】。大剂量维生素D的在不同试验中的差异很大，包括了每年500 000 IU的单次口服剂量【JAMA 2010; 303: 1815–22】、每月100 000 IU【Osteoporos Int 2007; 18: 811–18.】或每月60 000 IU【J Cachexia Sarcopenia Muscle
2021; 12: 1428–39】，或2000 IU【J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: 2929–38】和1000 IU【Ann Intern Med 2021; 174: 145–56】每日剂量。与安慰剂组的67 nmol/L (27 ng/mL)相比，治疗后血清25(OH)D对维生素D浓度的中位值为98 nmol/L (39 ng/mL)，但跌倒发生率没有显著差异。 癌症 在五项安慰剂对照研究中，对约36 100人进行了维生素D对癌症发病率影响的研究【BMJ 2003; 326: 469；JAMA Oncol 2018; 4:
e182178；N Engl J Med 2019; 380: 33–44；J Clin Endocrinol Metab 2021; 106: 2767–78；Am
J Clin Nutr 2022; 115: 1300–10】。维生素D的剂量从每月服用四次或每月一次的100 000 IU大剂量给药到每天服用1600-2000 IU持续5年不等。在这些研究中，维生素D在预防癌症方面没有明显作用。血清25(OH)D浓度中位值为109 nmol/L (44 ng/mL)，安慰剂为67 nmol/L (27 ng/mL)。2019年对包括前五项研究在内的十项研究的荟萃分析显示，维生素D对癌症发病率没有影响，但确实发现了维生素D降低癌症死亡率的证据【Ann Oncol 2019; 30: 733–43】。这种降低癌症死亡率的潜在影响机制可能与维生素D对免疫系统的影响有关，但仍有待阐明。 心血管事件 在由31，052名参与者组成的四项大型安慰剂对照研究的结果显示，每日一次或大剂量服用维生素D对预防心血管事件没有影响【BMJ 2003; 326: 469；JAMA Oncol 2018; 4: e182178；Am J Clin Nutr
2022; 115: 1300–10；JAMA Cardiol 2017; 2: 608–16】。服用维生素D的参与者中位血清25(OH)D浓度为99
nmol/L (40 ng/mL)，服用安慰剂的参与者中位血清25(OH)D浓度为66 nmol/L (26 ng/mL)。 预防2型糖尿病 在2900多人中进行了两项长期随机试验，以观察维生素D是否能延缓2型糖尿病的发生。一项研究测试了持续5年，每周服用一次的20 000 IU【J
Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1647–55】，另一项研究观察了持续2-5年的中位随访期间每天服用一次的4000 IU【N Engl J Med 2019; 381: 520–30】，两项研究均未显示对预防糖尿病有任何作用。服用维生素D的受试者中血清25(OH)D浓度中位值为128 nmol/L (51 ng/mL)，服用安慰剂的受试者中为66 nmol/L
(26 ng/mL)。 在对103例维生素D缺乏参与者(即血清25(OH)D浓度低于30 nmol/L (12 ng/mL))进行的事后分析中，2型糖尿病例显著减少(HR 0 38，95% CI 0 18–0 80)【N Engl J Med 2019; 381: 520–30】。 哮喘 美国约有620万名儿童(年龄< 18岁)和2230万名成人患有哮喘【Centers
for Disease Control and Prevention. Asthma: most recent asthma data. March 24,
2020. https://www./asthma/most_ recent_data.htm (accessed Aug 1, 2021)】。在一项来自北美的随机研究中，对200名接受低剂量吸入性皮质类固醇治疗的高危哮喘儿童(平均年龄9岁)每日给予维生素D 4000 IU或安慰剂。研究结果为严重哮喘恶化的时间，组间无显著差异-维生素D组为240天，安慰剂组为253天【JAMA 2020; 324: 752–60】。在另一项对400名哮喘成人(平均年龄40岁)进行的低剂量吸入性皮质类固醇试验中，参与者被随机分配服用维生素D(初始剂量为100 000 IU，然后每天4000 IU一次)或安慰剂，并随访28周。哮喘恶化的发生率无显著差异-即维生素D组为28%，安慰剂组为29%(调整后的HR 0.9；95%
CI 0.6-1.3)【JAMA 2014; 311: 2083–91】。在一项对955名患者的单个患者数据进行的荟萃分析中，检验了维生素D对需要全身性类固醇治疗的哮喘患者恶化的影响，结果显示恶化总体减少(调整后的发生率比[RR] 0.74，95%
CI 0.56-0.97)。对血清25(OH)D浓度低于25
nmol/L (10 ng/mL)的患者进行的分组分析显示，维生素D在减少恶化方面的作用增强(RR 0.33，95% CI 0.11–0.98；p = 0.046)【Lancet Respir Med 2017; 5: 881–90】。在有哮喘或慢性阻塞性肺病病史的患者中进行了一项有5110名参与者的新西兰心血管研究的事后分析；维生素D组中有402名参与者，安慰剂组中有373名参与者。两组患者病情恶化程度比较，差异无统计学意义；然而，在60名血清25(OH)D浓度低于25
nmol/L (10 ng/mL)的受试者中，27名服用维生素D的受试者中有2名(7%)出现恶化，而服用安慰剂的受试者中有23名(70%)出现恶化(p <
0.005)【Nutrients 2021; 13: 521.】。 呼吸道感染 有两个大型大剂量试验研究了维生素D对呼吸道感染发病率的影响。在新西兰2020年的一项研究中，5110名成人(年龄50-84岁)被随机分配服用维生素D(初始剂量为200
000 IU，然后每月一次为100 000 IU)或安慰剂，并随访1-6年【Clin Infect Dis 2020; 71: 311–17】。补充维生素D后急性上呼吸道和下呼吸道感染的发生率与安慰剂相似【Clin Infect Dis
2020; 71: 311–17】。 在澳大利亚2021年的一项研究中， 21 315名受试者被随机分配服用维生素D (60 000 IU，每月一次)或安慰剂5年，两组中急性上呼吸道感染的发生情况相似【Lancet Diabetes
Endocrinol 2021; 9: 69–81】。 2021年对43项试验和48 488名患者的汇总数据进行的荟萃分析表明，使用维生素D的23 364名受试者中有14 322名(61.3%)发生感染，而使用安慰剂的22.802名受试者中有14 217名(62.3%)发生感染(比值比[OR] 0.92，95% CI
0.86-0.99) 分组分析显示，获益仅限于每日400–1000 IU的小剂量和持续时间少于12个月的试验(OR 0.78，0.65–0.94)。使用大剂量或更大剂量时，维生素D没有影响，没有证据表明阈值反应与血清25(OH)D浓度相关【Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 276–92】。 肺结核 在一项针对蒙古8500多名儿童的研究中，检验维生素D在预防结核病方面的作用，比较了为期3年每周服用一次的14 000 IU维生素D3与安慰剂的效果【N Engl J Med 2020; 383: 359–68】。主要结局指标是3年后结核病检测呈阳性。在研究结束时，各组之间的结核检测阳性率无显著差异-维生素D组为3.6%，安慰剂组为3.3%(RR
1.16；95% CI 0.87–1.38)。基线时血清25(OH)D浓度非常低(即< 30 nmol/L [12 ng/mL])，维生素D治疗后浓度为80 nmol/L (32 ng/mL)。 在一项针对4000名在坦桑尼亚接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者(肺结核风险增加的人群)的随机研究中，参与者接受了维生素D或安慰剂治疗。治疗组给予50 000 IU维生素D，每周一次，持续4周，然后每天给予2000
IU，持续1年。研究结束时，各组之间的死亡率相似，约为10%，结核病发病率(HR 0 78，95% CI 0 54-1 13)或住院率(HR 1 06，0 80-1 41)均无差异【Lancet HIV 2020; 7: e463–71】。这两项研究都是解决免疫功能受损作为结核病诱因这一问题的关键研究，但结果不支持这一假设。 COVID-19 两项前瞻性维生素D安慰剂对照试验于2022年完成，均未显示出对新冠肺炎或上呼吸道感染的任何预防作用【BMJ 2022; 378: e071230；BMJ 2022; 378:
e071245】。 在英国的一项研究中，如果血清25(OH)D浓度低于75 nmol/L (30 ng/mL)，则3100名受试者被随机分配每日服用3200 IU或800 IU维生素D，然后与3100名对照者进行比较。6个月后，终点为COVID-19 PCR测试阳性或上呼吸道感染。两个治疗组和未治疗对照组之间没有差异【BMJ 2022; 378: e071230】。研究结果可能受到国家新冠肺炎疫苗接种计划开始的影响，因为到研究结束时，89%的受试者已接种疫苗。此外，在研究期间，许多受试者服用了自己的维生素补充剂，可能是因为知道他们的基线25(OH)D浓度较低——即低于75
nmol/L(30 ng/mL)。 在挪威进行的另一项研究中，超过34 700名受试者被随机分配服用含有400 IU维生素D的鱼肝油片剂6个月，或不服用【BMJ
2022; 378: e071245】。平均基线25(OH)D浓度为70.5 nmol/L(28 ng/mL)，到研究结束时为67.9
nmol/L (27 ng/mL)。组间新冠肺炎PCR检测阳性的数量或严重呼吸道感染率(即入院或死亡)没有下降。 自身免疫性疾病 在包括25
871名参与者的5年VITAL试验中，研究设计是一个2×2析因设计，检验每日维生素D 2000 IU和每日Ω3脂肪酸与安慰剂的对比【BMJ 2022; 376: e066452】。与安慰剂组(6467人中有155人[2.4%])相比，仅在维生素D组中(6464人中有123人[1.9%]；HR 0.78，95%
CI 0.61–0.99；p=0.05)总体自身免疫性疾病的发生率较低。如果还考虑试验的最后3年，则自身免疫性疾病的发生率进一步降低(HR 0.61，0.43–0.86，p=0.005)。该结果可支持治疗效果的潜伏期；然而，其他统计模型没有证实时间效应，这是一个计划外的分析。 钙联合维生素D治疗骨折的疗效观察 2017年的一项荟萃分析查看了在社区住所进行的七项研究的骨折数据，排除疗养院研究【JAMA 2017; 318: 2466–82】。与安慰剂或不治疗相比，钙和维生素D治疗未显著减少任何类型的骨折。基于钙-维生素D剂量、基线钙摄入量、血清25(OH)D浓度和既往骨折史的分组分析未改变结果。值得注意的是，该荟萃分析也显示钙对骨折没有影响。 Jackson等对妇女健康倡议(WHI)研究的重新分析部分解释了这一结果【N Engl J Med 2006; 354: 669–83】，该研究最初报告补充钙的个体髋部骨折减少12%(HR 088，95% CI 072–108)【N Engl J Med 2006; 354: 669–83】。然而，WHI研究包括18 176名接受钙和绝经期激素治疗的妇女和18 106名接受安慰剂和激素治疗的妇女。在2014年WHI研究的再分析中，在排除接受激素治疗的妇女后，有4015名参与者仅服用钙和维生素D(每日钙摄入总量2100 mg)，3957名参与者服用安慰剂。这些组之间的比较显示，钙对髋部骨折发生率没有影响(RR 1.20，95% CI 0.85-1.69)【Menopause 2014; 21: 116–23】。因此，目前的证据并不支持居住在社区住宅中的人使用钙和维生素D，但尚不清楚这是否适用于居住在疗养院中的人或钙摄入量非常低的人。 维生素D的安全性 来自评估营养素安全性的机构的建议设定了每日4000IU维生素D的容许上限【Intakes
for Vitamin D and Calcium. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D.
Washington, DC: National Academies Press, 2011】。容许上限并非建议的每日摄入量，而是最高每日摄入量的估计值，超过该值时，大部分普通人群的长期不良事件风险会增加。它是决策者、利益相关者和研究人员的参考指南。该建议是基于维生素D中毒的观察性病例报告——如高钙血症、高钙尿症、肾钙质沉着症、肾结石和动脉钙化。从伦理上讲，不可能对维生素D中毒进行审慎的研究（不能故意维生素D中毒）；因此，使用来自文献和在动物模型中进行的研究的病例报告。大鼠的毒性研究显示出与人类病例报告类似的结果【Clin Sci (Lond) 1985; 68: 135–41】，包括高钙血症和高钙尿症，并且有人认为毒性原因是25(OH)D，而不是骨化三醇。有病例报告的结果表明，每日10 000–40 000 IU的剂量会产生毒性【Institute of
Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and
Calcium. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, DC:
National Academies Press, 2011.】。 由于产生维生素D中毒的维生素D剂量的不确定性，考虑到病例报告的数量很少，所有成人每日10 000 IU的容许上限被降低至每日4000 IU【Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes
for Vitamin D and Calcium. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D.
Washington, DC: National Academies Press, 2011】。该限值仅适用于维生素D，没有维生素D与钙联用的指导。当维生素D与钙结合使用时，例如在乳碱或钙碱综合征中，较小的剂量(即800-2000 IU)会导致维生素D中毒和长期肾损害，尤其是在老年人(年龄> 65岁)中【Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63: 566–76；J
Clin Med 2015; 4: 414–24】。一项针对400-4800 IU维生素D剂量与1200mg/天钙摄入量结合使用的研究(这是国家骨质疏松症学会的建议)在30%的老年妇女中产生了高尿钙【Menopause 2014; 21: 1173–80】。得出维生素D可耐受上限的一个主要限制是缺乏与经典维生素D中毒无关的高日剂量长期不良反应的知识。然而，有证据表明，即使是较低的日剂量（<4000国际单位）也可能产生不良影响，见后面的内容。 范式正在转变 典型的维生素D中毒表现为高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症【Clin Sci (Lond) 1985; 68: 135–41；Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, DC: National Academies Press, 2011】。 然而，过去十年的维生素D试验报告了新的和意外的不良事件，这并非维生素D中毒的体征或症状。这些不良事件包括：
很少有纵向研究观察维生素D对首次跌倒或死亡时间的影响。在为期4年的试验中，与200 IU组相比，1000 IU组跌倒更严重——即有伤害性并可能导致急诊治疗或住院护理的跌倒(HR 1.87，95% CI 1.03-3.40)，导致住院的跌倒更多(HR 2.48，1.13-5.46)。对于这些相同的结局，剂量为4000 IU时结局发生率增加(HR 1.68，0.86–3.27)。值得注意的是，这些事件发生在老年妇女(平均年龄77岁)中【Ann Intern Med 2021; 174: 145–56】。 小结 本文“当前争议”部分描述的许多维生素D随机对照试验是在人口中最健康和最富裕的群体中进行的。因此，未来的研究需要在服务不足的人群中进行，这些人群的维生素D浓度通常很低(即低于25 nmol/L
[10 ng/mL])，营养不良，慢性病负担重。对这些临床研究中血清25(OH)D浓度低于25 nmol/L (10 ng/mL)的患者进行的分组分析表明，与2型糖尿病、上呼吸道感染和哮喘有关，但需要在这些组中进行额外的试验。只有采用共同方案的多中心研究或联合体才有可能进行新的试验。目前，研究通常仅限于有资源支持大剂量探索研究的大学和制药公司。 对于普通人群，有证据表明，应继续采用普遍接受的每日600–800 IU的维生素D RDA。提出这一建议的部分原因是，将血清25(OH)D浓度提高至75 nmol/L (30 ng/mL)以上的较大剂量并未减轻疾病负担，事实上，可能会对老年群体造成了伤害。使用这些指南时，应无需测量健康人群中的血清25(OH)D浓度。相反，当血清25(OH)D的测定对临床有帮助时，检测可以集中于风险较高、有可能影响维生素D代谢的疾病的人——例如，吸收不良综合征患者、接受类固醇治疗的人或居家老年人。 全文完 所有的历史都和几个要素息息相关，内分泌医学史也是如此。激素和小分子、作用机制研究、内分泌疾病和药物（治疗），以及内分泌各领域有着突出贡献的人，都作为节点，共同交织形成了内分泌医学史。每一个内分泌或糖尿病科医生/医学生都应该对这些历史有所了解，也许能形成一点点信仰，给“坚持”一点理由。 胰岛素100年 通史篇 人物篇
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