担心堵管？泵中制剂越稳定越安全，速效胰岛素类似物助力胰岛素泵治疗

尚振奇 2023-04-19 发布于吉林

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俗话说得好：好马还需配好鞍！胰岛素泵也需要搭配优选胰岛素制剂，才能更好地发挥应有的作用。随着医疗技术不断发展，胰岛素泵已可实现最大程度地模拟生理性胰岛素分泌，成为治疗糖尿病的重要手段之一。然而，在临床使用中可能会因胰岛素泵导管堵塞而导致输注失败，胰岛素制剂的稳定性问题不容忽视。那么，该如何优选泵中制剂，以最大限度降低堵管风险，从而使患者更好地从胰岛素泵治疗中获益呢？本刊特邀中山大学附属第一医院李延兵教授对此进行评述。

一、多重获益：胰岛素泵技术不断进步，带来多重临床获益

近50年来，胰岛素泵治疗是糖尿病技术最显著的进步之一，目前已发展到智能化的血糖管理闭环模式。随着新型胰岛素泵问世和新功能融合，临床管理糖尿病有了更多更优选择。作为模拟生理性胰岛素分泌的最佳治疗方案，胰岛素泵广泛用于1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者。国际上胰岛素泵应用于临床已40余年，进入中国市场20余年，目前国内个人长期用泵者近6万，接受短期胰岛素泵强化治疗者更为广泛，估算每年超过百万，覆盖超3000家医院^[1]。

大量研究证实，胰岛素泵在糖尿病治疗中具有多重优势。与每日多次皮下胰岛素注射（MDI）相比，胰岛素泵可进一步降低HbA_1c、降低低血糖事件发生、减少血糖变异性、提高葡萄糖在目标范围内时间（TIR）、减少每日胰岛素剂量、提高治疗满意度及生活质量，以及降低远期糖尿病大血管和微血管并发症风险等。荟萃分析显示，胰岛素泵较MDI分别降低T1DM和T2DM患者HbA_1c达0.37%、0.40%（图1），并使T1DM患者严重低血糖风险下降4倍之多^[2,3]。《中国胰岛素泵治疗指南(2021年版)》肯定了胰岛素泵治疗的优势和多重临床获益，并指出其具有良好的经济成本效益^[1]。

图1. 使用胰岛素泵治疗可进一步降低HbA_1c

二、洞见症结：

胰岛素泵中制剂的稳定性至关重要

现实挑战：

胰岛素泵输注失败的可能原因是什么？

临床上，胰岛素泵广泛地应用于不同场景进行短期或长期治疗，覆盖人群广泛。尽管胰岛素泵临床获益明显，但在临床使用中仍会出现输注失败等问题，原因可能包括输注管路故障、注射部位问题以及胰岛素泵故障等。其中，堵管是导致胰岛素泵输注失败的常见原因之一。高温、pH值改变、运动等因素可导致胰岛素泵管内的胰岛素药液稳定性下降，胰岛素沉淀、纤维化或降解，进而增加堵管风险、降低疗效^[4]。因此，胰岛素制剂的稳定性是胰岛素泵中药物选择的重要考量因素之一。

症结所在：

胰岛素制剂稳定性如何评估？

胰岛素制剂的稳定性，可体现在物理稳定性和化学稳定性两大方面：前者主要指构象的变化，包括等电沉淀、不溶性纤维、吸附现象等；后者主要指键形成或裂解，包括降解-脱胺反应、聚合形成高分子量蛋白（HMWP）等。

物理稳定性

等电沉淀：胰岛素是蛋白质分子，带有正、负电荷基团，带电基团的电荷数因pH值不同而变化。当蛋白质处于等电点pH值时，溶解度最小，沉淀析出，如等电点为6的胰岛素在pH=6时出现等电沉淀。在胰岛素泵使用过程中，由于二氧化碳不断从空气中渗入，导管内溶液不断酸化，pH值逐渐下降，当其pH值接近了胰岛素等电点时，就会出现等电沉淀，导致堵管。理论上讲，在胰岛素溶液pH值降低过程中，胰岛素等电点越低，越不容易发生等电点沉淀。

门冬胰岛素（诺和锐^®）等电点仅为5.1。试验表明，在胰岛素溶液pH值不断下降的酸化过程中，相较其他速效胰岛素类似物及人胰岛素，门冬胰岛素发生沉淀的环境pH值更低，最晚形成沉淀（图2）^[5,6]，不易发生堵管。

图2. 不同胰岛素制剂等电点及其等电沉淀示意图

胰岛素纤维化/不溶性纤维：胰岛素纤维化是指胰岛素分子错误折叠并相互连接，聚集形成不溶性纤维，导致输注管路阻塞，影响胰岛素输注。门冬胰岛素注射液中添加锌作为稳定剂，可增加胰岛素物理稳定性，促使胰岛素自身结合成六聚体，减少胰岛素纤维化^[7,8]。

化学稳定性

降解产物及聚合产物：研究显示，门冬胰岛素在泵中的降解产物和聚合产物与基线差异较小，化学稳定性好。在模拟胰岛素泵中，门冬胰岛素的聚合产物HMWP远低于其他速效胰岛素类似物，提示其化学稳定性更佳^[9]。

三、基于循证：

泵中优选的速效胰岛素类似物

胰岛素泵中理想的胰岛素制剂应具备适用人群广泛、立即吸收、有效控制血糖、无免疫原性、化学稳定性好、等电点低、不易纤维化和堵塞的特性^[4]。《中国胰岛素泵治疗指南(2021年版)》建议，速效胰岛素类似物或短效人胰岛素可用于胰岛素泵，速效胰岛素类似物效果更佳^[1]。门冬胰岛素作为速效胰岛素类似物，其B28位脯氨酸被天门冬氨酸代替，使得六聚体和二聚体很快分解为单体；此外，带电荷的天门冬氨酸和B21位谷氨酸相互排斥也有助于单体形成。这一独特的分子结构，使得门冬胰岛素更容易解离，加速吸收^[8]。

门冬胰岛素制剂稳定，物理和化学稳定性俱佳，在胰岛素泵中不易堵管，这一点已获得从实验室到临床研究再到真实世界研究的一致证实。实验室研究显示，3天内各种胰岛素堵管发生率都很低；泵中5天时，门冬胰岛素的堵管发生概率显著低于谷赖胰岛素（9.2% vs. 40.9%，P=0.0005），谷赖胰岛素的估计堵管风险是门冬胰岛素的6.8倍（OR=6.8，P=0.0003）^[10]。一项在全球12个国家44个研究中心进行的随机、开放、交叉临床RCT研究表明，在胰岛素剂量不改变情况下，至少1次不能解释的高血糖和/或堵管发生率在成人T1DM胰岛素泵中无明显差异，但门冬胰岛素总体低血糖的发生率低于谷赖胰岛素^[11]。一项前瞻性真实世界研究证实，门冬胰岛素在胰岛素泵中无法解释的高血糖及气泡发生率较其他速效胰岛素类似物更低（图3）^[12]。

图3. 真实世界研究：门冬胰岛素无法解释的高血糖及气泡发生率较低

四、结语

胰岛素泵作为模拟生理性胰岛素分泌模式的最佳治疗方案，可为糖尿病患者带来多重临床获益。为最大限度减少堵管风险、避免输注失败，临床中使用胰岛素泵时需考虑泵中制剂的稳定性。门冬胰岛素在胰岛素泵中不易形成等电沉淀、含锌更稳定，且降解产物和聚合产物HMWP均较少，已被充分循证证实其用于胰岛素泵堵管风险更低，可作为理想的泵中优选速效胰岛素类似物。

参考文献

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1. 中国胰岛素泵治疗指南(2021年版). 中华内分泌代谢杂志. 2021; 37(8): 679-701.

2. Benkhadra K, et al. Endocrine. 2017; 55(1): 77-84.

3. Pickup JC, et al. Diabetes Care. 2017; 40(5): 715-722.

4. Kerr D, et al. J Diabetes Sci Technol. 2013; 7(6): 1595-1606.

5. Poulsen C, et al. Diabetes Technol Ther. 2005; 7(1): 142-150.

6. Poulsen C, et al. Diabetes Technol Ther. 2007; 9(1): 26-35.

7. Brange J, et al. Stability and Characterization of Protein and Peptide Drugs: Case Histories[M]. Plenum Press, New York, 1993. Chapter 11.

8. Bode BW, et al. Endocr Pract. 2011; 17(2): 271-280.

9. Sensitus J, et al. Diabetes Technol Ther. 2007; 9(6): 517-521.

10. Kerr D, et al. J Diabetes Sci Technol. 2008; 2(3): 450-455.