【经验分享】基于数据挖掘技术探究张越中药治疗肺癌的用药规律分析

谷山居士 2023-04-21 发布于上海

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基于数据挖掘技术探究张越中药治疗肺癌的用药规律分析

2021年国际癌症研究机构（IARC）发布全球癌症统计，肺癌是2020年全球发病率第二的癌症，是中国发病率及病死率最高的癌种。严重危害人类健康，造成了严重的经济和社会负担。目前针对肺癌的治疗包括外科手术治疗、内科治疗、放射及介入治疗等，上述治疗多见骨髓抑制，心、肝、肾等多器官损害等不良反应。研究表明，中医药治疗可以贯穿癌症治疗始终，增效减毒，改善临床症状，甚至可以减小实体瘤体积，且不良反应小，具有巨大的研究价值。吉林省名中医、博士生导师张越，从事肿瘤的临床工作30余年，对于中医药治疗肺癌有独到见解并取得了良好疗效。现总结名医的临证经验，运用古今医案云平台，将张越的门诊医案数据进行分析，发掘用药规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年3月-2021年12月张越于吉林省肿瘤医院门诊患者首次处方进行统计，整理并规范形成excel表格。1）一般资料：患者姓名，性别，年龄，就诊日期；2）诊断：中医诊断、西医诊断；3）治疗数据：处方、药量。

1.2 处方纳入标准

1）药味及药量齐全；2）参照中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版），明确肺癌西医诊断；3）参照《实用中药学》，将中药名称统一规范录入系统，如明确区分生甘草和炙甘草，区分天花粉和全瓜蒌，浙贝母统一为浙贝，制黄芪为黄芪等。

1.3 研究方法

1.3.1数据录入及分析

由中国中医科学院研究所提供，在古今医案云平台V2.5下载出excel模版，由2名研究人员将数据录入表格，经双人审核通过后，导入平台“分析池”进行统计分析，包括药物频次分析、四气五味、归经及功效分析、关联分析、聚类分析。

2 结果

2.1 药物频次

将248例病案中药频次及药量进行统计，出现频次超过80次的中药共16味，分别是浙贝、黄芪、炒白术、佛手、桔梗、炙甘草、陈皮、茯苓、全瓜蒌、党参、鸡内金、半夏、白花蛇舌草、合欢皮、黄芩及半枝莲。见表1。

2.2 药物四气五味属性分析

张越治疗肺癌药物，四气以平（979次）、温（891次）、寒（548次）为主，平药出现次数最多。其中温性药物使用频次大于寒性药物，体现了“治肺不远温”的特点，充分反映了肺癌的致病特点以虚实夹杂为主，治疗以扶正为本，温清并用。五味以苦（1 478次）、甘（1 458次）、辛（1253次）为主，苦味“能泄、能燥、能坚”，“能泄”指通泄大肠、降泄肺气、清泄郁热，祛除有形之邪；“能燥”指燥湿以复肺之宣肃；“能坚”指软坚散结，且坚阴填精不伤正。甘则滋补和中、益气补血，缓急止痛，扶正愈瘤。辛则能发散，活血行气，消散积聚。见表2。

2.3 药物归经及功效分析

药物主要归属肺、脾、肝、胃、心。肺癌的发生发展，与三焦脏腑相关，体现了针对肺癌治疗的整体观念。针对肺癌的功效分析，主要有清热解毒、燥湿化痰、利水消肿、生津养血、补气升阳等，体现攻补兼施，扶正祛邪兼顾。见表3。

2.4 药物关联分析

药物关联分析旨在探讨常用药对或药物组合的中药组成。其中包含相关研究指标，具体说明如下：置信度表示前者出现时，后者出现的概率；支持度表示二者同时出现的概率；提升度表示二者关系中的置信度与后者出现的概率的比值，数值越高表明正相关性越高，提升度>1时，其相关联两者才有正相关意义。设置置信度≥0.80，且支持度≥0.30，提升度>1，按照支持度高低进行降序排列。出现频次较高的关联组合密切药对共12对，共10味药。图1体现了药物关联情况，形成了2组关联密切的药物组合，其中第1组为白术-茯苓-佛手，是常见健脾行气燥湿组合，内防有形之痰凝形成。第2组为7味药组成，以浙贝为核心，可见浙贝-白花蛇舌草-半枝莲之清热泻肺，浙贝-瓜蒌之散结消痰，浙贝-陈皮-半夏之燥湿化痰，浙贝-桔梗开宣肺气，引诸药入肺经。张越处方中运用浙贝频次最高，常与上述中药对联合应用，意在“主郁气痰核等证，虽辛散苦泄，开结散郁也”。

2.5 聚类分析

对248首处方以出现频次≥80次的高频药物进行聚类分析，以距离≥11.5为界，共分为4组，第1组：黄芪、鸡内金；第2组：党参、茯苓、炒白术、佛手；第3组：黄芩、炙甘草、合欢皮；第4组药物较多，以距离≥11为界，1）瓜蒌、陈皮、半夏；2）白花蛇舌草、半枝莲；3）浙贝、桔梗。

3 讨论

中医学理论中，没有针对肺癌进行明确的论述，大多数散见于“肺积”“息贲”“积聚”等疾病当中。《难经》有云：“肺之积曰息贲……令人洒浙寒热，喘热，发肺壅”。中医经典理论对于肺癌的病因病机，认为是脏腑阴阳气血失调，正气虚弱基础上，痰凝、瘀血、邪毒等邪气侵袭身体，搏结日久形成有形邪实，进而影响肺之宣发肃降，形成咳嗽、咳痰、喘息、甚至咳血等症状，并进一步形成恶病质，是预后极差的一种疾病。正如《杂病源流犀烛·积聚症瘕痃癖痞源流》中所述：“邪积胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰，为食，为血，皆得与正相搏，邪既胜，正不得而制之，遂结成形而有块”。

张越治疗肺癌强调“治人而非治病”的整体辨证思路，扶正祛邪兼顾，温清并用。肺为娇脏，不耐寒热，故肺癌之为病，以虚为本，以邪实为标，本虚标实。正如《医宗必读·积聚》所云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。根据“正足邪自去、邪去正自安”经典理论，针对肺癌的治疗强调攻补兼施，方为大法，以维持机体阴阳平衡。根据四气五味统计分析，运用药物之四气以平药居多，同时温清并用，寒热平调，运用补药中和攻药的峻猛，运用攻药加强补药的疗效。

“内伤脾胃，百病由生”，治疗肺癌强调固护脾胃的重要性。临床中肺癌患者多见气短、气上，或见喘咳、痰盛等症状，正如《脾胃论》所云“肺之脾胃病”发病特点，治当“泻肺之体，及补气之药”。旨在培土生金，通过健运中洲，使精微上输于肺，即可通调水道，恢复肺之宣肃，邪实难以停滞，则瘤体无以滋长。反过来，瘤体耗散正气，肺气亏虚，子盗母气，可使脾气亏虚更甚，形成“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，其气动形，期六月死”，加速形成肿瘤恶病质，则预后不佳。因此张越认为固护脾胃，则可“未病先防，既病防变”，即防止肺之子盗母气、脾之母病及子，循环往复。根据药物频次统计，出现频次≥80的中药共16味，形成以六君子汤为底加减的全新方剂，意在肺脾同治。研究表明六君子汤可防治肺癌恶病质小鼠肌肉萎缩，其机制可能与调控STAT3信号介导的泛素蛋白酶体途径相关蛋白和基因的表达有关。

张越对于肺癌的治疗，又一精妙之处在于疏肝。从五行生克角度，肺癌之肺金受病，肺气亏虚，肝木为肺金之所胜，肺金不及，则肝木反侮肺金，形成肝木亢盛之征。从脏腑气机角度，《灵枢》云“百病生于气”，这里的“气”指气机。肺癌之有形邪实，阻碍气机，肺以降为顺，肺气不降，则肝气不升，形成壅滞之象，日久化热则木火刑金，会进一步加重肺金之耗伤。如肝疏不及，则形成气滞、血瘀、痰凝，留着不去，日久则易形成他脏之积聚。方药归经统计前3分别是肺经、脾经、肝经，可见疏肝之重要性。运用佛手、陈皮等疏肝理气之品，肝升则肺之肃降有径，通利气机之枢，使肿块有形浊邪不得停滞，则肿块生长缓慢。张越善用佛手，佛手性温，味辛、苦，可辛开苦降，通达气机，具有疏泄肝气，和胃止痛之功。《本草再新》云：“治气舒肝，和胃化痰，破积，治噎膈反胃，消症瘕瘰疬”。现代研究表明，佛手提取物可通过线粒体凋亡途径抑制肿瘤细胞生长。

化痰软坚，清热解毒是治疗肺癌邪实喜用之法。张越认为肺癌的常见邪实是痰凝和热毒。根据药物功效统计，化痰软坚、清热解毒是出现频次最高的治疗方法。《丹溪心法》云：“凡人身上中下有块者，多是痰”，“怪病皆由痰作祟”则肺癌难治留着不去。肺为储痰之器，主宣降，可通调水道，肺积致病则水津不布，蕴积成痰，而化痰则可恢复肺之宣发肃降，软坚则肿物得以消散。而肿物日久阻遏肺气，可化生热毒，故运用清热解毒治法，同时可以改善患者发热、咳痰、疼痛等症状，调整机体之阴阳失衡。

根据药物关联分析，以浙贝为核心衍生出4组药对，分别是浙贝-陈皮-姜半夏、浙贝-半枝莲-白花蛇舌草、浙贝-桔梗、浙贝-全瓜蒌。浙贝是运用频次最高的中药，味苦性寒，具有清热化痰，软坚散结，解毒消痈之功。《纲目拾遗》云：“解毒利痰，开宣肺气，凡肺家突风火有痰者宜此”。研究表明，浙贝中可通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，并可以逆转耐药，增加肿瘤细胞内抗癌药物浓度。陈皮、半夏为二陈汤之君臣，意在燥湿行气化痰，即“治痰先治气，痰顺气自消”，研究表明陈皮、半夏对老年肺癌有抑制作用，可能与调节细胞凋亡，调控p53、IL-17等信号通路相关。浙贝-桔梗宣肺祛痰，桔梗可“开肺气之结，载药上行”，为肺之引经药。研究表明桔梗可能通过降低肺中P-gp表达量增强顺铂在裸鼠肺组织中的药物分布。浙贝-瓜蒌相须为用，为贝母瓜蒌散之君药，瓜蒌宽胸开结，润肠通便，肺与大肠相表里，二药使痰凝之邪气从上焦及大肠祛除。现代研究表明，瓜蒌可通过PI3K/AKT信号通路诱导大肠癌细胞凋亡，但对于肺癌的治疗尚未得到证实。浙贝-半枝莲-白花蛇舌草清热解毒，活血祛瘀，可使热毒内蕴、血凝成块之肿物消散，达到祛邪目的。据研究半枝莲具有提高机体免疫机能，阻止肿瘤细胞血管生成的作用。白花蛇舌草有效成分如蒽醌类及环烯醚萜类化合物等具有抑制肿瘤生成促进其凋亡的作用，可能与TNF通路相关。

根据聚类分析结果，第1组黄芪、鸡内金，其中黄芪补气托毒生肌，《医学启源》有云：“补肺气，实皮毛，泻肺中火，内托阴证疮疡必用之药”，研究表明黄芪可抑制肿瘤细胞增殖，可能与抑制IL-6/PI3K/Akt/m TOR-HIF-1α轴的表达与分泌有关。鸡内金健脾消食，《医学衷中参西录》谓鸡内金“治痃癣癥瘕”；两药合用补气培土生金同时，又可托毒消癥。第2组党参、茯苓、炒白术、佛手，其中党参补气健脾，据研究党参多糖可通过调控mi R-361-5p/TLR4/NF-κB通路，抑制肿瘤细胞增殖[。茯苓淡渗利湿；白术健脾燥湿，研究表明白术多糖可抑制PD-L1发挥抗肿瘤作用。佛手理气和胃，四药意在健脾燥湿，和胃行气。脾为阴土，胃为阳土，健脾燥湿，则可升清降浊，精微可布，痰浊可散，糟粕可除，以防邪气阻碍肺之清肃。第3组黄芩、炙甘草、合欢皮，意在黄芩清热解毒，炙甘草调和诸药，合欢皮清心安神；《本经》谓合欢皮“主安五脏，和心志，令人欢乐无忧”，研究表明合欢皮总皂苷可以通过激活线粒体依赖半胱天冬酶凋亡信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。肺在志为悲，肺病日久，愤郁不舒，加之肿物郁久化热消耗脏腑精微，故以清热解毒，先安未受邪之上焦心火，以防病情传变。第4组中瓜蒌、陈皮、半夏、白花蛇舌草、半枝莲、浙贝、桔梗，是图3药物关联分析的药物组成，上文已有分析，不过多赘述。