【前沿编译】乳腺小叶病变最新进展（下篇）

黄果树9568 2023-04-23 发布于中国香港

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2、ILC伴实性乳头状生长模式

浸润性癌中的乳头状结构历来与导管表型相关。最新研究描述了ILC的一种新亚型，其生长模式类似于实性乳头状癌（SPC）和包被性乳头状癌（EPC）。

迄今为止，仅见6例报道，患者均为老年女性（73-86岁），伴有可触及的肿块。肿块单个或多个，边界清晰，由具有纤维血管轴心的实性细胞增生组成，类似SPC，一些肿瘤还表现为具有厚纤维囊的囊性区，类似EPC。所有病例均可见典型ILC区，通常与乳头状癌有延续或与之关系密切。核级别从低到高不等。

所有病例的肌上皮标志物（SMM、SMA或p63）和神经内分泌标志物（Syn和CgA）均阴性。肿瘤均为ER阳性和HER-2阴性。未见淋巴结转移。在相对较短的随访期内（中位随访时间为8-13个月），所有患者均无病健在，无复发记录。

其中有一例，女性，53岁，没有乳腺癌病史，乳腺出现可触及的肿块。外院CNB活检诊断为ILC伴有神经内分泌分化。随后乳腺切除术标本显示一个2.1cm的肿瘤，由多个伴有纤维血管轴心的实性结节组成，结节边界清楚，周围可见经典浸润性小叶癌成分（图4）。

有趣的是，该肿瘤灶性出现细胞外黏液。细胞学上，肿瘤细胞失黏附，胞质稀少，核中级别。E-cadherin和P120证实了小叶分化。肿瘤细胞突触素和嗜铬蛋白弥漫阳性，类似SPC。

图4

A，肿瘤由膨胀性实性结节组成，轴心为纤维血管，周围可见常规典型ILC区域（左）；

B，实性结节由小叶细胞形态的肿瘤细胞组成，周围被纤维包膜包裹；

C，肿瘤细胞E-cadherin阴性；

D，P120胞质表达；E，Syn弥漫性阳性；

F，CgA弥漫性阳性。

实性乳头状型ILC的鉴别诊断包括实体型ILC、非浸润性PC（原位SPC和EPC）和LN广泛累及乳头状病变。实体型ILC指肿瘤细胞实性生长，呈片状排列，而非有边界的结节状生长，缺乏纤维血管轴心或纤维包膜。

SPC中的肿瘤细胞通常为低级核，并可显示浆细胞样特征、胞浆内空泡和突出的印戒细胞，且经常表达神经内分泌标志物，应用免疫组化可鉴别。LN广泛累及乳头状病变罕见，免疫组化标记可显示残余导管上皮细胞和肌上皮细胞的存在。

这些研究及本文所描述的病例表明，EPC和SPC代表乳腺癌的生长模式而非独特的实体。所有研究的伴有实性乳头状生长模式的小叶癌都与经典型或实体型ILC相关。因此，目前尚不清楚实性乳头状型ILC生物学行为如何，是否应该按SPC/EPC（其分期为Tis）类似地处理。病理学界对这一亚型的认识将有助于更好地识别这些病变，对其临床行为有更清晰的理解。

四

具有混合形态特征的浸润性癌

1、浸润性乳腺癌，非特殊类型（IBC–NST）

和浸润性小叶癌（ILC）的混合型癌

在目前的WHO分类中，具有双重（IBC-NST和ILC）组织病理学特征的肿瘤且小叶癌成分占浸润性癌的10-90%，则诊断为IBC–NST和ILC的混合型癌（图5A，B）；WHO专家小组建议应报告ILC成分的百分比 [ 例如IBC-NST和ILC混合（40%为小叶癌）] ，ILC所占比例<10%的浸润性乳腺癌归类为具有局灶性ILC成分的IBC-NST。混合型癌中导管成分E-cadherin呈阳性，小叶成分则阴性。

研究表明其中一些浸润性混合型癌可能代表碰撞肿瘤，而另一些可能通过CDH1突变获得从导管到小叶表型的克隆分化而发展为双重表型。虽然在一些研究中，IBC-NST和ILC的混合型癌常被诊断为更晚期的疾病，但预后与单纯的ILC或IBC-NST没有显著差异。

2、小管小叶癌

最初描述为一种由浸润性条索状细胞和靶环状细胞混合小管组成的低级别肿瘤，其形态特征与ILC和小管癌都有相似之处。

管状结构或单行列兵样细胞均表现出强烈的E-cadherin膜表达，支持导管表型。但部分病理学专家认为，与小管癌相比，小管小叶癌预后差，且至少在10%的ILC病例中显示膜E-cadherin阳性表达，部分病例可见局灶性小管形成。因此，认为小管小叶癌是ILC的一种亚型。

图5

A，IBC–NST和ILC混合型癌由两种成分组成，并表现出不同的形态；

B，E-cadherin表达，左半部分ILC为阴性，右半部分IBC-NST为阳性；

C，小管小叶癌由小管和单行列兵样排列的肿瘤细胞构成；

D，小管小叶癌E-cadherin膜阳性表达。

3、ILC伴小管结构

具有ILC组织病理学特征（失黏附性细胞，单行列兵样，靶环样排列）且E-cadherin阴性的肿瘤罕见腺体或小管形成。

Chrisegen等研究表明伴小管结构的ILC中E-cadherin膜性表达丢失或减少，而管状结构显示β-catenin胞膜阳性，经典ILC区域β-catenin显示阴性，这表明细胞间黏附性得以保留，而这种黏附性保留是因为E-cadherin向P-cadherin的转换。

研究病例均显示ER阳性，HER2阴性。13例中11例存在CDH1突变，11例中9例存在16q缺失。有趣的是管状结构的Ki67增殖指数低于常规ILC区域。

图6

A，ILC显示腺体/小管形成区域；

B，显示异常E-cadherin染色；

C，单行列兵样细胞和小管均显示胞质p120表达；

D，只有小管显示β-catenin膜染色

4、IBC-NST伴小叶生长模式

在IBC-NST中发现单行列兵样浸润和靶环样分布的区域并不少见，但通常这些区域灶性分布且E-cadherin阳性，缺乏小叶癌的细胞形态。肿瘤细胞黏附成簇、核多形性和DCIS（无LCIS）的存在增加了IBC-NST的可能性。E-cadherin保留的膜表达有助于这类肿瘤的分类。

混合形态的浸润性癌根据发病机制及免疫特征归类总结如下表：

几点思考：

1、IBC–NST和ILC的混合型癌中，腺/管成分E-cadherin阳性，单行列兵样小叶模式浸润区域E-cadherin阴性。其中一些可能代表了碰撞肿瘤，而另一些则代表IBC-NST携带CDH1突变而致E-cadherin阴性的亚克隆分化。

2、小管小叶癌到底是“小叶癌的管状型”还是“具有小叶癌生长方式的导管癌”，其组织起源及分类存在争议。

3、灶性腺体/小管形成的ILC弥漫性E-cadherin阴性，但在管状区域表达P-cadherin，这表明钙黏蛋白转换是细胞间黏连的拯救机制，“ILC伴小管结构”一词已被提出用于这些肿瘤。其他经典ILC中局灶出现E-cadherin阴性的小管是一个公认的发现，但ILC伴小管结构是否代表一个独特的临床病理特征仍不清楚。

五

小叶癌的诊断及临床意义

ILC和LCIS的诊断历来仅基于形态学。自1941年Foote和Stewart首次描述ILC和LCIS以来，小叶癌的不同形态模式，包括浸润癌和原位癌，已被描述。随后，CDH1双等位基因失活伴E-cadherin表达丢失被认为是小叶病变的标志性特征，这将其与导管癌区分开来。

小叶表型原位病变诊断的意义已在前几节中描述。简而言之，无论ALH或LCIS患者是否接受切除，这些患者通常接受内分泌治疗进行化学预防，这降低了他们后续发生浸润性癌和DCIS的风险。有证据表明，FLCIS和PCILC具有更强的侵袭性变异，通常与DCIS的处理策略类似，需通过手术将病灶完全切除至阴性边缘。然而，与DCIS不同，非CLILC在切缘距离，以及放射治疗和化学预防中的作用尚不清楚。

目前，ILC的标准治疗与IBC-NST（相同的临床分期和受体表型）相似。研究表明ILC具有不同的临床表现、预后和复发模式，其更易转移至骨和非典型部位，如胃肠道、腹膜和生殖系统。术后首个10-15年，与IBC-NST相比，ILC更有生存优势；然而，ILC患者在10-15年后预后较差。

此外，ILC患者更有可能接受乳腺切除术，并且在手术切除时切缘为阳性。大规模研究报告显示，ILC与IBC-NST相比，新辅助治疗的病理完全缓解率较低。尽管越来越多的证据表明，ILC在临床表现和生物学行为方面表现出一种独特的BC亚型，但目前尚无BC小叶分化的组织病理学诊断金标准。WHO建议，当浸润性癌显示出典型的ILC形态时，无论E-cadherin染色结果如何，都应将肿瘤分类为ILC，而非由IHC决定最终分类。

总结

近年来，小叶原位病变和侵袭性病变的范围已经扩大，病理学家应该意识到这些新亚型及其鉴别诊断，以便对患者进行适当的治疗。异常表达E-cadherin（和其他相关蛋白如P120和β-连环蛋白）是这些病变的特征；然而，免疫组化为形态学的辅助，因为具有经典小叶形态的病变可能保留E-cadherin表达，缺乏CDH1基因突变。

目前的研究表明，用于诊断ILC的组织病理学标准存在差异，特别是具有混合形态的肿瘤。因此需要ILC的组织病理学诊断和不同亚型的共识指南。

参考：

Kuba MG, Brogi E. Update on lobular lesions of the breast. Histopathology. 2023 Jan;82(1):36-52. doi: 10.1111/his.14829. PMID: 36482279; PMCID: PMC9752180.

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