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Heidi Ledford “迄今为止最复杂的疗法”利用定制化基因组编辑免疫细胞攻击肿瘤。 一项小规模临床试验显示，研究人员能利用CRISPR基因编辑技术改造免疫细胞，让这些细胞可以识别肿瘤患者的个体特异性突变蛋白。这些细胞随后能被安全地注射回人体，寻找并消灭它们的目标。  CRISPR-Cas9复合物（蓝色与黄色）能精准切割DNA（红色）。 这是研究人员首次尝试结合两大癌症热门研究领域：利用基因编辑技术开发个性化疗法，以及通过改造免疫细胞T细胞来更好地靶向肿瘤。这一方法在16名实体瘤患者中进行了试验，包括乳房癌和结直肠癌患者。 “这可能是临床上尝试过的最复杂的疗法，”该研究共同作者、加州大学洛杉矶分校的癌症研究员及医生Antoni Ribas说，“我们试着用患者自己的T细胞组建一支部队。” 该研究发表于《自然》[1]，并在11月10日的国际癌症免疫治疗协会大会上公布。 个性化疗法 Ribas和他的同事首先对血液样本和肿瘤活检的DNA进行了测序，寻找只在肿瘤里不在血液中的突变。这一步需要对每一位受试者单独进行。“每种癌症的突变都不一样，”Ribas说，“虽然有一些突变是相同的，但它们只占少数。” 随后，研究团队利用算法预测哪些突变可能会引起T细胞应答。T细胞是在体内巡逻的一类白细胞，专门寻找异常细胞。“如果（T细胞）发现了不正常的细胞，就会把这些细胞杀死，”该研究的共同通讯作者、加州南旧金山PACT Pharma的首席科学官Stephanie Mandl说，“但我们在临床上看到的癌症患者中，免疫系统会在战斗的某个阶段败下阵来，然后肿瘤便开始生长。” 经过开展各种分析确认他们的发现，验证他们的预测，并设计出能识别肿瘤突变的名为 T细胞受体的蛋白，研究团队随后采集了每位受试者的血样，并使用CRISPR基因组编辑技术把编码这些受体的基因插入他们的T细胞中。每位受试者还要靠服用药物来减少他们产生的免疫细胞数量，并将改造后的细胞回输给患者。 在宾夕法尼亚大学设计T细胞癌症疗法的Joseph Fraietta说：“这是相当复杂的制造技术。”某些情况下，整个过程需要一年以上。 在这16位受试者中，每位受试者都回输了最多有三个不同目标的改造T细胞。之后，研究人员发现这些编辑过的细胞开始在受试者的血液中循环，而且在肿瘤周围的浓度大于治疗前非编辑细胞的浓度。在治疗的一个月后，5位受试者病情稳定，说明他们的肿瘤没有生长。只有2人出现了可能因为这些编辑T细胞活性导致的不良反应。 虽然该疗法的有效性不高，但研究团队使用相对较小的T细胞剂量证明了疗法的安全性，Ribas说，“下次我们只要加强剂量就行了。” 随着研究人员设法加快疗法的开发速度，改造细胞在体外培养的时间会缩短，回输时的活性也会更强。Fraietta说：“这项技术会越来越好。” 坚“实”开端 经改造的T细胞——称为CAR T细胞——已被批准用于治疗某些血液肿瘤和淋巴肿瘤，但治疗实体瘤的难度尤其大。CAR T细胞只对肿瘤细胞表面表达的蛋白有效。这些蛋白存在于许多血液肿瘤和淋巴肿瘤中，意味着不需要为每位癌症患者设计新的T细胞受体。 然而，常见的表面蛋白并未在实体瘤中发现，Fraietta说道。而且实体瘤会对T细胞构成物理屏障——T细胞必须在血液中循环，抵达肿瘤所在位置，再渗透进去杀死癌细胞。肿瘤细胞有时还会抑制免疫应答，抑制方式有两种：一种是释放免疫抑制化学信号，另一种是耗尽局部养分帮助其快速生长。 “肿瘤周围的环境有点像下水道，”Fraietta说，“T细胞只要一到达那里，功能就会开始减退。” 完成了首次概念验证后，Mandl和她的同事希望将T细胞改造成不仅能识别癌症突变，还能在肿瘤周围更有活性。Mandl说，强化T细胞的潜在方式有好几种，比如清除对免疫抑制信号有应答的受体，或是改变它们的代谢，使其更容易在肿瘤环境中找到能量来源。 这类复杂疗法的设计之所以可行，得益于CRISPR在编辑T细胞方面取得最新进展，宾夕法尼亚大学研究癌症细胞和基因疗法的Avery Posey说道。“现在的效率高得惊人，”他说，“下一个10年里，我们会看到非常厉害的免疫细胞改造手段。” 参考文献： 1. Foy, S. P. et al. Nature https:///10.1038/s41586-022-05531-1 (2022). 原文以CRISPR cancer trial success paves the way for personalized treatments为标题发表在2022年11月10日《自然》的新闻版块上 |
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