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*仅供医学专业人士阅读参考 先说好，接下来的描述并没有在骂人。 在我们的大脑里，有一个充满液体的空间，称为血管周围间隙（Perivascular spaces，PVS），是大脑物质交换的关键通道，负责药物运输和废物清理。 早在10年前，科学家们就提出了大脑废物清除模型[1]，指出脑脊液沿着软脑膜动脉流动，经由动脉周围的PVS，一路收集细胞代谢产生的“垃圾”，最后沿静脉流出，完成“洗脑”工作。其中，由心跳驱动的软脑膜动脉跳动被认为是脑脊液在PVS上实现“高速运输”的机械力之一。 除此之外，研究人员还发现，发生在睡眠期间的“洗脑”是效率最高的， 一旦出现睡眠不足或者睡眠障碍，大脑中与阿尔茨海默病相关的标志蛋白就开始水平上升 但是，到底为啥这辆“清洁车”的晚上效率高，软脑膜动脉每天晚上发生了什么提高驱动力的变化？这种变化的规律又是什么？ 奥斯陆大学的Rune Enger教授及其研究团队利用正常睡眠的雄性小鼠模型，发现了软脑膜动脉和穿透性小动脉的血管动力学根据睡眠周期发生依赖性变化，而随着动脉的舒张或收缩，PVS也发生改变，进而影响脑脊液的流动速度和分子的运输速度[2]。研究发表在《自然·通讯》上。  为了能稳定评估小鼠大脑的血管直径和脑脊液流量，研究人员将电极植入GLT1-eGFP转基因小鼠大脑，提前1-2周让小鼠适应头部固定的扫描方式，每周进行2-3次双光子成像，使用红色荧光标记的葡聚糖显示小鼠的脉管系统，绿色荧光标记小鼠的星形胶质细胞，最后经过双光子显微镜成像，看到了小鼠的睡眠周期的不同状态以及相应的血管运动模式。 
实验装置 研究人员将睡眠周期分为3个状态，分别为非快速眼动睡眠（NREM）、快速眼动睡眠（REM）和IS睡眠（NREM到REM的过度状态）。 不同睡眠状态以及清醒状态下，小鼠软脑膜动脉直径发生了显著变化。NREM和IS时期，血管直径发生极低频率（0.1-0.3Hz）和低频率（0.3-1Hz）振荡；REM时期，动脉发生明显扩张，扩张程度甚至超过了运动状态；当睡眠周期结束、小鼠清醒时，软脑膜动脉又快速收缩，恢复清醒状态时的血管直径。 同时，血管直径的变化也反映到PVS上，PVS的宽度和体积也随着血管直径的振荡发生变化。血管舒张，PVS就缩小，血管收缩，PVS就变大。有趣的是，小鼠睡眠结束后的PVS体积大于睡眠之前，但是血管直径没有观察到类似的变化。 
睡眠周期PVS总宽度变化 也就是说，睡眠周期的软脑膜动脉和PVS都有自己的特定的“运动模型”。那么，这些“硬件设施”的变化给脑脊液这辆“运输车”带来了什么影响呢？ 通过建立生物力学模型，研究人员发现，与其他状态相比，NREM和IS时期，脑脊液的峰值流速显著增加。由于PVS中存在平滑肌细胞、巨噬细胞、细胞外基质蛋白等成分，并不是完全充满液体的空腔，研究人员还特地加入了固定体积障碍物，结果发现，小部分的障碍物反倒使脑脊液的流动速度更快了。 
NREM/IS时期，PVS流速增加 同样在NREM和IS时期，PVS中分子扩散的速度更快。根据模型预测，NREM时期的血管驱动的PVS分子扩散水平几乎与心脏驱动的扩散水平相当，并且溶质转运速度增强，有利于提高药物输送和“垃圾清理”的效率。 
类淋巴系统原理图[3] 当然了，对于整个废物清除模型来说，这项研究只讨论了其中的第一步，也就是脑脊液和溶质流入大脑。在这个过程中，不仅睡眠周期的血管运动驱动了脑脊液的流速加快，溶质的加入也有利于增强流速和物质转运。 不同于我们以往认为的只有深度睡眠才有利于大脑的“废物清除”，每个睡眠阶段都有自己独特对应的血管运动模型。在未来，睡眠周期中的血管动力学有可能在药物运输和神经退行性疾病的治疗方面有更多应用。 参考文献： [1]Iliff J J, Wang M, Liao Y, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β[J]. Science translational medicine, 2012, 4(147): 147ra111-147ra111. [2]Bojarskaite L, Vallet A, Bjørnstad D M, et al. Sleep cycle-dependent vascular dynamics in male mice and the predicted effects on perivascular cerebrospinal fluid flow and solute transport[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 953. [3]Kelley D H, Bohr T, Hjorth P G, et al. The glymphatic system: Current understanding and modeling[J]. Iscience, 2022: 104987. 本文作者丨王雪宁 |
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