修订乙肝疫苗免疫策略，助力消除乙肝目标

2022年4月1日，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）发布了乙肝疫苗接种的新推荐意见，在1991年建议所有婴儿接种乙肝疫苗，以及1999年建议18岁及以下未成年人接种乙肝疫苗的基础上，推荐对19-59岁的成年人接种乙肝疫苗；对有HBV感染危险因素的60岁及以上成人接种乙肝疫苗；60岁及以上无已知HBV感染危险因素的成人也可接种乙肝疫苗。那么，我国的乙肝疫苗免疫接种情况如何？为了实现消除乙肝的目标，是否也需要修订乙肝疫苗免疫策略？在第二届大湾区肝病国际高峰论坛暨2023国际消除病毒性肝炎大会“国际消除病毒性肝炎论坛”专场上，北京大学医学部庄辉院士针对以上问题进行了专题报告。现将内容整理如下，供广大同道学习交流。

美国为什么修订乙肝疫苗免疫策略？

自2011年以来，美国成人急性HBV感染的病例数升高

自2011年以来，美国≥40岁成人急性HBV感染报告的病例数升高，其中，40~49岁和50~59岁成人急性HBV感染的病例数分别升高42.1%和45.4%，相比之下，受益于1991年起婴儿乙肝疫苗免疫策略和1999年起≤18岁未成年人乙肝疫苗免疫策略的0~19岁、20~29岁和30~39岁人群急性HBV感染的病例数下降， 0~19岁人群急性HBV感染的病例数几乎为零，20~29岁成人急性HBV感染的病例数下降50%，然而，30~39岁成人急性HBV感染的病例数虽呈下降趋势，但仍处于较高水平（见图1）。

图1. 自2011年以来，美国40岁以上成人急性HBV感染的病例数升高

美国成人乙肝疫苗的覆盖率较低

根据美国2018年报告，≥19岁成人乙肝疫苗的覆盖率（≥3剂乙肝疫苗）为30.0%，其中，19~49岁成人乙肝疫苗的覆盖率为40.3%，≥50岁成人乙肝疫苗的覆盖率仅为19.1%。此外，根据2018年调查结果，具有HBV感染高危因素成人乙肝疫苗的覆盖率（自报≥3剂乙肝疫苗）也较低，其中，患有慢性肝病成人乙肝疫苗的覆盖率为33.0%，前往HBV地方性流行区旅游成人乙肝疫苗的覆盖率为38.9%，19~59岁糖尿病成人乙肝疫苗的覆盖率为33.0%，医务人员乙肝疫苗的覆盖率为67.2%。因此，美国成人乙肝疫苗的覆盖率较低。

对2013~2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）数据进行分析表明，美国成人的乙肝疫苗诱导的免疫率（抗-HBs阳性、抗-HBc阴性）较低，HBV易感率（HBsAg、抗-HBc和抗-HBs均为阴性）较高，其中，25~49岁成人既往或现症HBV感染（HBsAg+抗-HBc阳性）的流行率为3.0%，乙肝疫苗诱导免疫率为29.5%，HBV易感率为64.8%，≥50岁成人既往或现症HBV感染的流行率为7.2%，乙肝疫苗诱导的免疫率仅为12.2%，HBV易感率高达81.6% （见图2）。

图2. 美国2013~2018年成人乙肝疫苗诱导的免疫率低，但易感率高

美国成人普遍接种乙肝疫苗的性价比较高

应用现行的乙肝疫苗接种策略，推算的急性HBV感染例数为570735例，暴发性肝炎、慢性HBV感染、肝细胞癌（HCC）和HBV相关死亡的例数分别为7063例、45847例、5700例和14869例，如果采取成人普遍接种3剂乙型肝炎疫苗的免疫策略，可以使急性HBV感染、暴发性肝炎、慢性HBV感染、HCC和HBV相关死亡例数分别减少24.92%、26.32%、25.40%、30.43%和26.67%；如果采取对成人普遍接种2剂乙肝疫苗的免疫策略，可使急性HBV感染、暴发性肝炎、慢性HBV感染、HCC和HBV相关死亡例数分别减少24.88%、21.05%、24.87%、30.43%和26.67%。因此，成人普种乙肝疫苗，包括3剂乙肝疫苗或2剂乙肝疫苗的免疫策略，对减少HBV相关的疾病负担，具有重要意义，性价比较高。

Hall等对成人普种3剂或2剂乙肝疫苗的成本效用进行评估分析表明，无论是接种3剂还是2剂乙肝疫苗，如果一般人群的覆盖率达到70%，高危人群的覆盖率达到60%，与现状或者一般人群的覆盖率为30%，高危人群不进行免疫相比，根据急性HBV感染发病率降低进行估算的每质量调整寿命年（QALY）的增量成本都较低（见图3）。

图3. 3剂乙肝疫苗的3种策略每QALY增量成本

我国是否需要修订乙肝疫苗免疫策略？

我国成人急性乙肝的发病率较高

我国报告的乙肝发病率由2009年的88.8/10万降至2016年的68.7/10万，平均每年下降0.2%。我国乙肝报告发病率虽有下降，但仍处于较高水平。张国民等对2005~2016年我国法定传染病报告系统的乙肝报告发病数据进行分析表明，我国急性乙肝报告发病主要是≥20岁人群，20-29岁、30-39岁、40-49岁、50-59岁及≥60岁人群的急性乙肝发病率分别为2.00/10万（2016年）、5.91/10万（2016年）、4.71/10万（2016年）、4.71/10万（2011年）和5.23/10万（2014年）。因此，成人特别是青壮年已成为目前我国急性乙肝发病的主要人群（见图4）。

图4. 2005~2016 年中国急性乙肝报告发病率的年龄分布

2013~2020年，浙江研究人员对基线HBV阴性者进行定期筛查，每6个月筛查一次HBsAg，对HBV发病率进行评价。结果表明，2015年后35岁以上成人各年龄组乙肝发病率均呈上升趋势（见图5）。

图5. 浙江对基线HBV阴性者定期筛查HBsAg评价HBV发病率趋势

我国成人的乙肝疫苗接种率和抗-HBs阳性率较低

根据不同研究的统计资料，我国15~29岁、30~59岁、20~40岁、18岁及以上、16~60岁和24~59岁人群的乙肝疫苗接种率分别为49.8%、18.7%、30.58%、26.4%、24.9%和19.1%。一项研究对山东威海市普通人群的抗-HBs阳性率进行调查发现，1~3岁、6~9岁、13~16岁和20~49岁人群的抗-HBs阳性率分别为57.3%、62.3%、42.0%和38.9%。Zhou等对浙江省1992年和2020年的HBV血清流调结果进行对比表明，成人HBsAg阳性率较高，抗-HBs阳性率较低，2020年30-69岁组HBsAg和抗-HBs阳性率分别为7.3%和55.1%。杨琼英等对2008年和2018年广州市1~59岁人群的乙肝疫苗接种率和HBsAg流行率进行调查表明，17~59岁组HBsAg阳性率为11.28%，显著高于1-6岁和7-16岁组。

因此，随着乙肝疫苗免疫接种的普及，我国一般人群的HBsAg流行率明显下降，但是，我国成人的HBsAg阳性率仍然较高，因其乙肝疫苗接种率和抗-HBs阳性率较低。

成人接种乙肝疫苗可降低HBV感染率，提高免疫率

2013年6月至11月，对浙江省舟山市普陀区未完成3剂乙肝疫苗的20~59岁人群免费接种乙肝疫苗，舟山市定海区不接种，作为对照。Liu等对上述人群进行血清流行病学调查表明，干预组的免疫率（仅抗-HBs阳性）显著高于对照组，为47.9%：34.3%（P=0.000），干预组的HBsAg阳性率显著低于对照组，为4.2%：6.0%（P=0.029）。因此，成人接种乙肝疫苗可降低HBV感染率，提高免疫率。

筛查+治疗+乙肝疫苗免疫的性价比最高

Xu等对我国农村乙肝高流行地区30年（2020~2049年）4种筛查策略进行成本效益分析表明，筛查+治疗+易感人群乙肝疫苗免疫策略最具有成本效益（见图6）。

图6. 筛查+治疗+乙肝疫苗免疫性价比最高

综上所述，如同2022年4月1日ACIP发布对乙肝疫苗新的推荐意见，为了消除乙肝，我国需要修订乙肝疫苗免疫策略，助力消除乙肝目标。