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随着致癌驱动基因的发现及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)获批，肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。驱动基因的鉴定和基于此研发相关的靶向药物以期提高肺癌的诊治水平仍是目前学界研究的重要方向。人表皮生长因子受体2（HER2，也称ERBB2）是表皮生长因子受体家族（EGFR）中的一员，HER2可与其他HER家族基因形成异源二聚体（如：EGFR, HER3或HER4），激活下游信号，促进肿瘤细胞细胞增殖、分化和转移[1,2]。作为非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见驱动基因之一，HER2的变异与NSCLC的不良预后密切相关，并影响其临床的治疗决策。因此，HER2的检测在NSCLC诊疗中的重要性也越发受到重视。今年2月，ESMO专家组发布了《非小细胞肺癌HER2检测专家共识》[3]，共识论述了基于现有研究证据的NSCLC HER2变异的检测推荐意见等相关内容。本文现将共识中重点内容梳理如下。 NSCLC中HER2变异发生情况如何？ 临床病理学特征有哪些？ HER2变异主要包括HER2突变、HER2扩增和蛋白过表达三种类型，其中HER2 20外显子插入突变是最常见的变异类型（48%）[4]。 目前的研究表明，亚洲人群中HER2突变的发病率要高于欧洲和美洲人群（1.4%-6.7% vs 1%-3%）。HER2突变在接受EGFR-TKI的患者中发生率约为1%[5]。在NSCLC患者人群中HER2扩增和蛋白过表达的发生率分别为2%-22%及7.7%-23%不等，不同研究中HER2扩增和HER2表达的发生率不同，其分子流行病学需要进一步研究。HER2扩增在一线使用奥希替尼治疗的NSCLC人群中的发生率为2%，而在二线使用奥希替尼人群中则为5%[5,6]。  
HER2突变的NSCLC更可能发生在腺癌或腺鳞癌、不吸烟和女性[7, 8] 。与KRAS突变型和EGFR突变型NSCLC相比，HER2突变的肺腺癌患者在治疗期间更容易发生脑转移（HER2：28%；KRAS：8%；EGFR：16%；HER2 vs KRAS，P＜0.001；HER2 vs EGFR，P=0.06）[9]，其中尤以20外显子YVMA插入性突变患者脑转移发生率最高，其12个月脑转移发生率约为40.2%，而非YVMA插入性突变患者仅为3.6%[8]。影像学表现方面，与KRAS和EGFR突变相比，HER2突变的肺腺癌在增强CT扫描中表现出更强的侵袭性，并且相对于KRAS突变，更易出现淋巴结转移[10]。 而不同于HER2突变，HER2扩增和HER2蛋白过表达与患者的临床特点则缺乏显著的相关性[11]。 既往文献报道HER2扩增和HER2蛋白过表达在肺腺癌中的发生率高于肺鳞癌，且在肺腺癌中，乳头状癌常伴HER2蛋白表达，而HER2扩增则与肿瘤的胸膜浸润相关[11]。整体上，目前支持常规检测NSCLC中HER2变异的证据有限。ESMO专家共识建议;当使用二代测序（NGS）对患者进行广泛的驱动基因检测时，HER2变异应作为检测检测内容之一，其中应优先考虑检测HER2 20外显子突变。
对于不能切除的III期和IV期NSCLC患者，如果符合以下2-3个标准，建议尽可能进行HER2突变检测：（a）肺腺癌或腺鳞癌；（b）无或轻度吸烟史；（c）患者性别为女性。
当对EGFR-TKI耐药时，推荐对HER2扩增进行检测。此外，推荐在临床研究中对NSCLC的HER2扩增和蛋白表达进行检测。
图1：ESMO专家共识HER2变异NSCLC 检测推荐流程免疫治疗研究中，HER2变异的NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂单药治疗的客观缓解率（ORR）仅为7%，远低于KRAS(26%)、BRAF(24%)、ROS1(17%)、MET(16%)和EGFR(12%)突变的患者[12]。其他涉及HER2变异NSCLC治疗研究的临床试验内容及结果列举见表2。表2：目前II期临床研究中各药物对HER2变异NSCLC的疗效
来源：ESMO共识表格摘译（非头对头研究，请勿进行直接对比解读） ①应在短时间完成组织采集到固定(1h以内)或液氮储存(10min以内)，组织标本应以5-10mm的厚度进行切片，并在10%中性缓冲福尔马林中固定6-72h。 ②未染色的切片不应在室温下放置超过6周，以防抗原丢失。①应采用一次性使用的封闭EDTA抗凝真空采血管进行采样。样本处理前如需在室温下放置一定时间，也可以使用Streck管或其他细胞游离DNA收集管。②最少采集6-10ml全血；样本应进行离心分离血浆，并在6h内提取ctDNA。 Sanger测序、扩增阻滞突变系统PCR（ARMS-PCR）、微滴式数字PCR（微滴式数字DDPCR）、第二代测序（NGS）均可用于HER2突变检测。推荐NGS作为首选，理想的NGS检测平台应能够识别与临床治疗相关的HER2 20外显子突变的所有类型，包括20外显子YVMA插入、非YVMA插入和错义突变。 在NSCLC相关临床研究中，推荐使用荧光原位杂交技术（FISH）检测HER2扩增。在目前的临床实践中，NGS仍是一种常用的检测NSCLC中HER2扩增的方法。虽然目前NGS平台之间尚无定义HER2扩增的统一标准，但它具有同时评估多个基因的变异，并从大量的染色体扩增中识别兴趣基因扩增的优势，且具有较高的分辨率。 目前进行HER2基因状态检测的探针多为同时含有HER2基因和该基因所在的第17号染色体着丝粒（CEP17）序列的双探针，也可采用仅含有HER2基因的单探针。由于HER2的平均拷贝数容易受多种因素影响，如异常染色体拷贝数、癌细胞的有丝分裂指数、样本的切片厚度等，因此，临床工作中多采用HER2/CEP17比值来反映HER2扩增情况。NSCLC中FISH检测HER2扩增的标准参考乳腺癌中HER2的检测标准。虽然HER2蛋白表达在NSCLC的临床实践并不常规检测，专家共识推荐免疫组织化学（IHC）作为检测HER2表达的标准方法。HER2蛋白表达水平的判定参考美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会的乳腺癌指南中的IHC评分系统。进一步完善HER2突变、扩增和表达的检测流程和诊断细则； 应鼓励HER2变异的NSCLC患者参加临床试验，从而提供高质量证据，为相关检测方法的优化奠定基础； 针对HER2变异NSCLC的TKI类药物的耐药机制作进一步的探索。
 [1]Arkhipov A, Shan Y, Kim E T, et al. Her2 activation mechanism reflects evolutionary preservation of asymmetric ectodomain dimers in the human EGFR family[J]. eLife,2,(2013-06-17), 2013,2:e708.[2]Vermeulen Z, Segers V F M, Keulenaer G W D. ErbB2 signaling at the crossing between heart failure and cancer[J]. Basic Research in Cardiology, 2016,111(6):1-14.[3]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer[J]. ESMO Open, 2022,7(1):100395.[4]Robichaux J P, Elamin Y Y, Vijayan R, et al. Pan-Cancer Landscape and Analysis of ERBB2 Mutations Identifies Poziotinib as a Clinically Active Inhibitor and Enhancer of T-DM1 Activity[J]. Cancer Cell, 2020,37(3):420.[5]Cho B C, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: Preliminary data from the phase III FLAURA study[J]. Annals of Oncology, 2018,29(suppl_9).[6]Papadimitrakopoulou V A, Wu Y L, Han J Y, et al. LBA51Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study[J]. Annals of Oncology, 2018,29(suppl_8).[7]Shigematsu H, Takahashi T, Nomura M, et al. Somatic mutations of the HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas.[J]. Cancer Research, 2005,65(5):1642-1646.[8]Yang S, Wang Y, Zhao C, et al. Exon 20 YVMA insertion is associated with high incidence of brain metastasis and inferior outcome of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients with HER2 kinase domain mutations[J]. Transl Lung Cancer Res, 2021,10(2):753-765.[9]Offin M, Feldman D, Ni A, et al. Frequency and outcomes of brain metastases in patients with HER2‐mutant lung cancers[J]. Cancer, 2019,125.[10]Peter S, Plodkowski A J, Li A E, et al. CT features of HER2-mutant lung adenocarcinomas[J]. Clinical Imaging, 2018,51:S1664102910.[11]López-Malpartida A V, A M L, Varela G, et al. Differential ErbB receptor expression and intracellular signaling activity in lung adenocarcinomas and squamous cell carcinomas[J]. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 2009,65(1):25-33.[12]Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry[J]. Ann Oncol, 2019,30(8):1321-1328.[13]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Non-Small Cell Lung Cancer （Version 5）[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2021,2(2):548-582.本文首发：医学界罕见靶点生态圈 本文整理：Cloudy 责任编辑：Sharon *医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠，但并不对已发表内容的适时性，以及所引用资料(如有)的准确性和完整性等作出任何承诺和保证，亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。 版权申明
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