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重度抑郁症已经是全世界最紧迫的疾病负担之一，近年来患者数量激增，特别是在年轻的成年人中，显著影响人们的生命质量。与此同时，针对抑郁症的药物选择还十分有限，并且通常需要使用数周才能起效。因此，
加速开发起效更快的新药物来治疗这种棘手的情绪障碍
，是目前亟待突破的一个方向。
日前，在顶尖学术期刊《科学》发表的一项新研究中，科学家们确认
一种新的代谢型甘氨酸受体发挥新的的神经调制系统
，为理解重度抑郁症的生物学机制提供了新的洞见。有趣的是，这一“新受体”实际上是人们认识已久的靶点“熟面孔”，对其作用机制的新发现有望加速开发治疗抑郁症的新药物。
甘氨酸是一种常见的氨基酸，在所有哺乳动物组织中普遍存在，影响许多不同类型的细胞。例如在神经细胞中，
甘氨酸可以作为神经网络中的一种沟通信号，抑制接收到这一信号的神经细胞活性
。
佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究所（UF Scripps Biomedical Research）的神经科学家Kirill Martemyanov博士与其团队一直在研究一个基础问题：大脑中的神经细胞是如何通过其受体接收并且在细胞内传递这类信号，从而改变自身活性的？
为此，他们注意到这样一个受体：
GPR158
。GPR158是一种G蛋白偶联受体（GPCR），也是大脑中存在数量最多的GPCR之一，被认为在情绪调节、认知能力以及多种疾病中起到新的作用。
2018年，研究团队发现，这种新受体参与了压力诱发的抑郁症。
如果小鼠缺乏编码这个受体的基因，它们在应对慢性压力时会显现出惊人的复原能力
。这一实验结果提示，GPR158是一个富有吸引力的抗抑郁新药靶标。
然而，
GPR158也是一个著名的“孤儿受体”
，也就是说还没有人发现这个受体的内源性配体。
为了找出激活GPR158的内源信号，研究团队接着利用单颗粒冷冻电镜技术仔细分析了这个受体的结构基础。2023年，他们在《科学》杂志上首次揭示了GPR158与G蛋白调节信号通路分子的复合物结构。根据研究人员的描述，GPR158受体看起来与人类细胞上的其他GPCR不太一样，像一把微型钳子，这个结构提示，
它可能是一个氨基酸受体。
人体利用的氨基酸一共只有20种。因此研究人员很快筛选锁定了
唯一符合条件的氨基酸，那就是甘氨酸
。
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该模型展示了甘氨酸分子（青色）如何与神经细胞的GPR158受体相互作用，从而影响神经系统（图片来源：参考资料[2]；Credit：Martemyanov lab/The Wertheim UF Scripps Institute）
进一步分析又让研究人员发现了一个意外，不像其他GPCR连接着G蛋白，GPR158的胞内端连接着一个伴侣分子RGS，当受体结合甘氨酸时，该分子会踩下“刹车”，效果刚好与激活相反。
此次新研究证明，
甘氨酸通过GPR158来调节皮质神经元的兴奋性
，激活GPR158
后
通过
改变
第二信使环磷酸腺苷的浓度来发出信号。
这些发现意味着，离子通道不再是唯一已知的介导甘氨酸抑制作用的受体，而
GPR158不再是一个孤儿受体
。研究团队将其重新命名为
mGlyR，即“代谢型甘氨酸受体”
（metabotropic glycine receptor）。
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甘氨酸作用于mGlyR调节神经元活性的模型示意图（图片来源：参考资料[1]）
研究团队表示，接下去他们计划进一步了解机体如何维持mGlyR受体的正确平衡，以及神经细胞的活动如何受其影响。“我们迫切需要新的抑郁症疗法,”Martemyanov博士说，“如果我们能够用特异性的分子靶向mGlyR，很有可能让这个靶点发挥作用。”
参考资料
[1] Thibaut Laboute et al., (2023) Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science Doi: 10.1126/science.add7150
发布于：北京
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