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癌症专家曾试图利用肿瘤中的突变数量（称为肿瘤突变负担（TMB））来预测病人对免疫疗法的反应，取得了不同程度的成功。约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心和布隆伯格-金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员现在发现，TMB中的一个特定突变子集被称为'持续突变'，在癌症发展过程中不太可能被消除，这使得肿瘤持续被免疫系统注意到，并增加了它们对免疫疗法的反应的可能性。 这种一致的突变负荷可以帮助临床医生更精确地选择病人进行创新免疫疗法的临床试验，或预测病人使用免疫检查点阻断疗法（一种免疫疗法）的治疗结果。 这项工作最近发表在《自然医学》杂志上。 高级研究作者、约翰霍普金斯大学肿瘤学副教授、胸部肿瘤学生物库主任、约翰霍普金斯大学分子肿瘤委员会和肺癌精准医学卓越中心的共同领导Valsamo Anagnostou博士说：'在试图将肿瘤突变负担作为不同癌症免疫疗法反应的普遍预测性生物标志物时遭遇很多挫折。当务之急是确定整个TMB中最有生物学意义的突变子集。我们的研究表明，这种突变存在于基因组的非整倍体区域（有额外或缺失遗传物质的区域）'。 免疫检查点是免疫系统的天然开关，用于在需要时点燃免疫反应，并在工作完成后将其关闭。癌细胞利用这一机制，关闭了针对癌细胞的免疫反应。检查点阻断是一种免疫疗法，它使用一种药物或药物组合来阻断关闭开关，释放免疫细胞上的断点，使它们能够对癌症发挥作用。 Anagnostou说，研究人员的工作假设是，并非整个TMB内的所有突变都有相同的分量，相反，注意到一个突变子集可能在保持肿瘤对免疫系统可见方面更重要，并且更有可能成为免疫疗法背景下免疫肿瘤控制的关键驱动因素。 一般来说，生物体内的每个细胞都包含每个染色体的两个副本。但癌症的基因组是非整倍体的，这意味着癌细胞中可能有一些染色体的一个拷贝或其他染色体的多个拷贝。研究人员假设，居住在这些基因组区域的突变可能随着癌症的发展和演变而被主要保留。Anagnostou解释说，在只有一个拷贝的基因组区域的情况下，消除该拷贝可能对癌细胞是致命的，而在存在于多个拷贝的突变的情况下，不可能通过单一的染色体删除来消除所有突变。 她说：'这些'顽固'或持久的突变在癌细胞中一直存在，这些突变可能使癌细胞对免疫系统持续可见。如果癌细胞被免疫系统视为外来的东西，那么就会出现抗肿瘤的免疫反应。在免疫疗法的情况下，这种反应被增强了，免疫系统随着时间的推移继续消除携带这些持续突变的癌细胞。' Anagnostou及其同事进行了几项调查以得出这些发现。 该研究的第一作者，约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心的研究助理Noushin Niknafs博士说：'我们进行了一项分析，以确定癌症基因组图谱中31种肿瘤类型的9000多个肿瘤的持久性突变情况。在研究持久性突变与整体TMB相比有什么不同时，我们发现在个别肿瘤类型中TMB-高/低到持久性突变负荷-高/低肿瘤的重新分类率高达53%，整个肿瘤类型的重新分类率中值为33%。' 研究人员评估了每个细胞有一个拷贝和每个细胞有两个拷贝的基因组区域，发现有一个拷贝的区域的突变损失率低于有两个拷贝的区域，这支持了单拷贝区域的突变将难以消除的观点。与总体的TMB相比，持久性突变的分布也有所不同，一个肿瘤的TMB并不总是与它的持久性突变负荷一致。此外，在每种肿瘤类型中，研究小组观察到，与整体TMB相比，基于持久性突变的肿瘤分类有所不同。 研究人员还探讨了持久性突变负荷和TMB之间的关系，使用的数据来自七个已发表的接受免疫检查点阻断治疗的患者队列，涉及三种肿瘤类型：黑色素瘤、非小细胞肺癌和间皮瘤，共485名患者。他们还研究了39名接受这种免疫疗法的人乳头瘤病毒（HPV）阴性头颈癌患者的新排序队列中的这些特征。同样，研究小组观察到，总体TMB和持续突变负担在所分析的癌症中是不同的。有些肿瘤的总体TMB较高，但持久性突变的子集较小，反之，有些肿瘤的总体TMB较低，但持久性突变的比例较高。 在进一步的分析中，科学家们评估了较高的持久性突变负荷（pTMB）是否与癌症基因组图谱中先前未治疗的肿瘤患者的临床结果有关。他们发现肺鳞状细胞癌、黑色素瘤和子宫癌与总生存期的延长有明显的联系，但对所研究的其他癌症类型没有关系。 研究人员假设，pTMB高的肿瘤对免疫系统来说是最明显的，因此，在接受免疫疗法后会退缩。他们在542名黑色素瘤、非小细胞肺癌、间皮瘤和头颈癌患者中评估了pTMB、多拷贝和单拷贝突变预测对免疫检查点阻断反应的潜力，发现pTMB高的肿瘤对免疫疗法的治疗反应率较高，而TMB、易损突变的数量或肿瘤非整倍体在区分有反应和无反应的肿瘤方面不那么理想。此外，在比较免疫治疗前和获得性耐药时的肿瘤样本时，研究小组观察到持久性突变的损失概率低了60多倍。当从靶向下一代测序计算pTMB时，持久性突变负荷在预测免疫疗法反应方面显示出良好的性能，而这正是临床实践中常规使用的测试方式。 这些发现进一步支持了持久性突变的临床效用。未来的步骤包括对这些发现进行更多的大规模验证，以及进行前瞻性分析，以评估持久性突变负荷对选择癌症免疫疗法患者的作用。 |
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