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论道有声,导师话介入 | 颅内动脉瘤栓塞时弹簧圈的选择——复发性动脉瘤问答

 银缕一瞬 2023-05-02 发布于山东

一从大地起风雷,便有精生白骨堆。

僧是愚氓犹可训,妖为鬼蜮必成灾。

金猴奋起千钧棒,玉宇澄清万里埃。

今日欢呼孙大圣,只缘妖雾又重来。

—— 毛泽东《七律·和郭沫若同志》

十七年前病毒肆虐华夏,白衣战士奋起千钧棒,澄清万里埃;十七年后的今天病毒摇身一变卷土重来,白衣战士再度披挂上阵,鏖战正酣。

颅内动脉瘤跟病毒一样,被打趴下了仍有可能死灰复燃、卷土重来。关于颅内动脉瘤栓塞术后复发,我想以自问自答的形式作一概述,相信我提出的这些问题也是医患双方共同关注的焦点问题,答案来自文献阅读及个人经验,难免有谬误之处,提请探讨、商榷和指正。



复发是如何定义和评估的?


1

囊状动脉瘤栓塞术后复发的定义


对于动脉瘤栓塞效果,包括术后即刻和随访的结果,如何精确评估?毫无疑问,著名的Raymond-Roy造影分级(Raymond-Roy Classification, RRC)是金标准[1-6]:
Ⅰ级,完全闭塞;
Ⅱ级,近全闭塞(瘤颈残留或犬耳征);
Ⅲ级,部分闭塞(瘤体残留)。

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下图展示了4例基底动脉顶端动脉瘤栓塞术后不同的造影结果[1],一目了然:

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据说Raymond养过秋田犬,他就把瘤颈处的三角状残留比喻成“犬耳”。但如果读者的第一反应是贵宾犬,那岂不是很费解?所以更形象的比喻难道不应该是“猫耳”吗?别说我是杠精,这个时候搬出折耳猫的才是杠精。

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复发的定义有两种:第一种是相对性的[1-8],即以术后即刻造影结果为对照,随访结果显示RRC增高即为复发;如果同属于Ⅱ级或Ⅲ级,则残腔扩大即为复发。例如,术后即刻造影结果为RRC Ⅰ级,随访结果进展为Ⅱ级,即为复发;又如,术后即刻造影结果为Ⅲ级,随访结果也是Ⅲ级,但随访发现瘤内弹簧圈压缩、残腔扩大,亦为复发。第二种是绝对性的[9-13],即不管术后即刻造影结果如何,随访结果为RRC Ⅰ级,即未复发;Ⅱ级,定义为轻度复发(minor recanalization);Ⅲ级,定义为显著复发(major recanalization)。

举三个复发的例子:
例1,为右侧胼周胼缘分叉部动脉瘤,于2016年12月26日栓塞,术后即刻造影结果为RRC Ⅰ级;2017年6月5日复查DSA,RRC Ⅱ级,轻度复发,保守观察;2019年1月3日再次复查,RRC Ⅲ级,显著复发,给予再次治疗(详见下回):

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例2,摘自文献[2],右侧破裂性眼动脉瘤(图B),伴颈内动脉床突上段痉挛(长箭);术后即刻造影结果为RRC ⅡC);术后半年复查(图D),RRC同为Ⅱ级,但残颈(短箭)扩大,提示复发,若按“绝对性”定义,为轻度复发:

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例3,为左侧颈内动脉眼动脉段动脉瘤,栓塞术后即刻造影结果RRC Ⅲ级,术后半年余复查DSA,仍为RRC Ⅲ级,但残腔扩大,提示复发,若按“绝对性”定义,为显著复发。


2

颅内动脉瘤血流导向装置(密网支架)置入前后造影结果的评估


RRC最早用于评估颅内动脉瘤单纯囊内栓塞的效果,后来伴随球囊再塑形、支架辅助等载瘤动脉保护技术的兴起,RRC用于评估囊状动脉瘤栓塞程度和复发程度仍不过时。近年来血流导向装置亦即密网支架的问世使颅内动脉瘤血管内治疗的理念发生了里程碑式的转折,如果说从囊内栓塞到血管重建的转折以普通支架为标志,那么从血管重建进一步到血流重构的转折则以密网支架为标志[14]。对于弹簧圈囊内栓塞技术,术后随访的关注点在于动脉瘤是否复发;对于密网支架技术,术后随访的关注点在于动脉瘤血栓性闭塞的进度。显然,专为评估囊内栓塞效果而设计的RRC就不太适合评估密网支架效应了。目前用于评估密网支架置入前后造影结果的分级系统有两套,各有千秋,分述如下:


(1)O’Kelly-Marotta(OKM)分级系统[15]


包含两个参数:动脉瘤内造影剂的充盈程度和滞留程度。充盈程度分4级:A-完全(>95%);B-部分(5-95%);C-瘤颈残留(<5%);D-不充盈。滞留程度按瘤内造影剂消散时刻跟造影时相的关系分3级:1-无滞留(在动脉期内消散);2-中度滞留(在毛细血管期消散);3-显著滞留(延续至静脉期或更晚)。两个参数生成十个级别:A1,A2,A3,B1,B2,B3,C1,C2,C3,D。前九级代表了密网支架置入前后造影剂在动脉瘤内的充盈程度和滞留程度的不同偶联,第十级亦即D级指动脉瘤完全不显影。

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以下图解摘自同一篇文献[15],左侧颈内动脉海绵窦段巨大动脉瘤,术前造影(图A-C)显示瘤内造影剂滞留至静脉期(A3)。置入一枚Pipeline密网支架后,造影(图D-F)显示瘤体部分显影,其内造影剂滞留至静脉期(B3级)。术后6个月CTA(图H)示动脉瘤不显影(相当于造影D级),CT(图I)示动脉瘤占位效应减轻:

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OKM分级系统从血流动力学角度描述密网支架置入前后颅内动脉瘤的造影表现,其最大贡献在于对造影结果的描述建立统一的标准和规范,以期未来引用于注册登记、Meta分析和临床试验等各种密网支架相关研究。密网支架置入术后造影结果从A1到C3九个级别的渐进,理论上代表着动脉瘤愈合从难到易的趋势,也就是说,术后瘤内造影剂的充盈越少,滞留越晚,预示动脉瘤越容易愈合,代表完全愈合的D级是终极目标;反之,术后瘤内造影剂充盈越多,循环越快,则预示着动脉瘤延迟愈合,甚至有复发变大或破裂的可能。但这只是直觉上的推测,OKM分级跟预后的具体关联尚有待前瞻性研究的验证。

(2)牛津神经血管和神经放射研究组(Oxford Neurovascular and Neuroradiology Research Unit,ONNRU)分级系统[16]

对密网支架置入术后造影结果的评估基于两条各自独立的轴线,轴线Ⅰ评估动脉瘤(包括囊状动脉瘤和梭形动脉瘤)闭塞程度,分5级;轴线Ⅱ评估载瘤动脉状态,分3级。

轴线Ⅰ:动脉瘤闭塞程度

囊状动脉瘤

0 瘤内血流完全充盈;

1 瘤内造影剂充盈程度不低于原瘤体积的50%;

2 瘤内造影剂充盈程度低于原瘤体积的50%;

3 瘤颈残留;

4 动脉瘤完全闭塞

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梭形或包绕型动脉瘤
W:梭形腔最大宽度,=原瘤最大宽度+载瘤动脉直径(即血流导向装置直径);
L:梭形腔最大长度,=原瘤最大长度;
FDw:血流导向装置宽度(直径),=载瘤动脉直径;
W-FDw:=原瘤最大宽度
w:术后残腔最大宽度;
w1,w2:血流导向装置两侧残腔各自的最大宽度;
w=w1+w2;
l:术后残腔最大长度

0 瘤内血流完全充盈:

1 瘤内造影剂充盈程度>原瘤长度的50%,并>原瘤宽度的50%,即:l>50% L,并w>50%(W-FDw);

2 瘤内造影剂充盈程度<原瘤长度的50%,或<原瘤宽度的50%,即:l<50% L,或w<50%(W-FDw);

3 瘤内造影剂充盈程度<原瘤长度的50%,并<原瘤宽度的50%,即:l<50% L,并w<50%(W-FDw);

4 动脉瘤完全闭塞,即:l=0,并w=0

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轴线Ⅱ:载瘤动脉状态
a 载瘤动脉直径无变化;
b 载瘤动脉狭窄;
c 载瘤动脉闭塞
以下示例来自同一文献[16],均应用SILK血流导向装置(Balt Extrusion, Montmorency, France)治疗。

例1,颈内动脉海绵窦段囊状动脉瘤(图a);术后即刻造影显示瘤内血流完全充盈,轴线Ⅰ-0级(图b);术后3个月造影显示瘤颈残留,轴线Ⅰ-3级;载瘤动脉畅通,轴线Ⅱ-a级(图c):

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例2,仍为颈内动脉海绵窦段囊状动脉瘤(图a);术后即刻造影显示瘤内造影剂充盈超过原瘤体积的50%,轴线Ⅰ-1级;载瘤动脉畅通,轴线Ⅱ-a级(图b);术后3个月造影示瘤内造影剂充盈低于原瘤体积的50%,轴线Ⅰ-2级;载瘤动脉轻度狭窄,轴线Ⅱ-b级(图c):

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例3,还是颈内动脉海绵窦段囊状动脉瘤(图a);术后即刻造影显示瘤内造影剂充盈低于原瘤体积的50%,轴线Ⅰ-2级;载瘤动脉畅通,轴线Ⅱ-a级(图b);术后3个月造影示动脉瘤完全愈合,轴线Ⅰ-4级;载瘤动脉畅通,轴线Ⅱ-a级(图c):

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例4,椎动脉V4段梭形(夹层)动脉瘤(图a);术后即刻造影显示瘤内造影剂充盈>原瘤长度的50%,并>原瘤宽度的50%,轴线Ⅰ-1级;载瘤动脉畅通,轴线Ⅱ-a级(图b);术后6个月造影示动脉瘤完全愈合,轴线Ⅰ-4级;载瘤动脉畅通,轴线Ⅱ-a级(图c):

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ONNRU分级系统原本是为特定血流导向装置(SILK)的临床登记研究而设计的,它把动脉瘤分成囊状和梭形两类,能够敏感记录动脉瘤进行性闭塞和载瘤动脉状态的间隔性造影表现,并具备优良的观察者间一致性。密网支架治疗动脉瘤的机制是,密网支架置入后,动脉瘤腔内进行性血栓化,动脉瘤颈处新生内皮形成,最终完成动脉瘤的愈合;这个过程受动脉瘤大小、位置、密网支架孔率及患者血液状态等多因素影响,可能持续数周不等。理论上血流导向所启动的动脉瘤愈合的进程应该是单向的、不可逆的,不像单纯弹簧圈填塞的动脉瘤可能存在复发倾向。但据另外一项关于SILK密网支架的多中心登记研究[17],一例密网支架术后部分闭塞的动脉瘤发生延迟性再通和破裂。所以,在真实世界中密网支架随时间而演变的生物效应有无规律可循,尚需大规模随访资料给予答案。ONNRU系统特别是轴线Ⅰ的不同评级对于动脉瘤远期愈合率或复发率有何不同预示也有待进一步探索。

OKM和ONNRU这两套分级系统各有特色,前者融入了血流动力学因素,后者则按照动脉瘤形态和载瘤动脉状态分门别类。介绍这两套系统花费了不少篇幅,是因为它们确实设计得比较繁琐,不像Raymond三分级法简洁明了,其临床实用性也就大打折扣。但了解它们必然有助于提升我们对密网支架生物效应的感性认识,也能为临床上规划随访和判断预后提供依据。


3

颅内动脉瘤栓塞术后复发之我见


RRC针对的是囊状动脉瘤囊内栓塞技术——目前主流的血管内治疗模式,其优点是简洁明快、一目了然,方便判断预后(详见后述),从而获得广泛临床应用;但缺点也显而易见,首先不适用于梭形动脉瘤,其次有时在造影上很难明确界定瘤体和瘤颈。OKM和ONNRU分级系统均针对的是颅内动脉瘤介入治疗的新模式——血流导向技术。虽然目前认定的密网支架的适应症较窄,但随着材料和技术的更新换代,密网支架显示出越来越强大的活力,在可预期的未来大有夺弹簧圈主流地位之势。跟名扬四海的RRC相比,OKM和ONNRU分级默默无闻,鲜为人知,最大原因就是这两套系统服务于研究的本质和定位决定了其设计的相对面面俱到性,反而限制了临床实用性。
那么,设计一套专用于临床评估颅内动脉瘤栓塞术后复发情况的分级系统,既适用于囊状动脉瘤,也适用于梭形或夹层动脉瘤;既适用于传统的囊内栓塞或载瘤动脉闭塞术式,也适用于新型血流导向术式;既简明扼要,又涵盖所有状况,是不是殊为必要呢?模仿ONNRU分级系统,我设计了一套“颅内动脉瘤栓塞术后随访造影分级(Follow-up Angiographic Classification of intracranial aneurysms treated with Embolization, FACE)”系统,供大家参考、商榷、修订:

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关于动脉瘤状态,Ⅰ级中的完全闭塞就不必解释了,这是治疗的终极目标。趋向闭塞主要指首次手术未能实现动脉瘤完全闭塞,多次随访造影发现动脉瘤残腔进行性缩小。比如,普通支架辅助弹簧圈技术下残留的犬耳状瘤颈,或者单纯密网支架覆盖、未行弹簧圈囊内栓塞的动脉瘤,往往会以完全闭塞为最终结局。Ⅱ级原位复发,主要指动脉瘤栓塞术后残腔未缩小,或弹簧圈压缩引起瘤颈或瘤腔复发,但动脉瘤体的外在轮廓无明显变化。Ⅲ级扩张式复发,指弹簧圈移位,瘤体扩张;或瘤腔变形,出现新的分叶。关于载瘤动脉状态,仅关注载瘤动脉主干状态,未涉及动脉瘤边支或载瘤动脉分支状态,虽失之面面俱到,但收之删繁就简。无论是囊状动脉瘤,还是梭形或夹层动脉瘤,栓塞治疗的初心就是最终使之完全闭塞,所以什么是复发?一言以蔽之,动脉瘤术后不闭塞就是复发。

例1,右侧垂体上动脉瘤,2015年6月29日行EnterPrise支架(4.5-22)辅助弹簧圈栓塞,术后即刻造影结果RRC Ⅰ级;2017年7月11日复查造影示动脉瘤完全闭塞,载瘤动脉畅通,RRC Ⅰ级,FACEⅠa级:

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例2,左侧颈内动脉眼动脉段动脉瘤,2019年3月5日单纯置入Pipeline密网支架(4.25-20),术后即刻造影见瘤内造影剂充盈大部,载瘤动脉畅通,ONNRU分级:轴线Ⅰ- 1级,轴线Ⅱ-a级;2019年12月27日复查造影示动脉瘤完全闭塞,支架远心端载瘤动脉轻度狭窄(红箭),ONNRU分级:轴线Ⅰ-4级,轴线Ⅱ-b级;FACEⅠb级:

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例3,左侧颈内动脉眼动脉段动脉瘤,2018年7月2日行EnterPrise支架(4.5-22)辅助弹簧圈栓塞,术后即刻造影结果RRC Ⅲ级;2019年2月16日复查造影示弹簧圈压缩,残腔变大,但动脉瘤体的外在轮廓无明显增大,载瘤动脉畅通,RRC Ⅲ级,FACE Ⅱa级:

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例4,左侧椎动脉夹层动脉瘤,术前MRI示壁间血肿压迫延髓;2017年5月5日行双LVIS支架(4.5-30两枚)套叠辅助弹簧圈栓塞,术后即刻造影显示瘤腔内仍有少量造影剂渗入(红箭头);2017年8月21日复查造影示弹簧圈未见明显压缩或移位,但瘤体出现新的分叶(红箭),载瘤动脉畅通,FACE Ⅲa级。鉴于有两层LVIS小网孔支架保驾,且随访时间仅三个多月,故当时的规划是保守观察,但该患者黄鹤一去不复返。2020年2月22日电话随访,患者正常生活,无任何症状,推测夹层是否已愈合?嘱疫情过后复查MRI和造影。

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例5,左侧椎动脉V4段夹层动脉瘤,反复复发,自2013年底至2015年底先后行3次介入治疗,共置入7枚支架(5枚EnterPrise,2枚LVIS),并弹簧圈填塞瘤腔,当年国内还没有密网支架;2015年11月16日最后一次复查造影仍显示瘤腔开放,弹簧圈陷入夹层血栓内,载瘤动脉畅通;MRI示瘤体占位进行性扩张;FACE Ⅲa级。2017年9月死于脑干压迫。

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例6,右侧大脑中动脉分叉后上干血泡样动脉瘤,2011年12月17日行双Solitaire支架结合弹簧圈治疗;后因头痛于2012年7月24日复查造影,示瘤腔扩张、弹簧圈移位、载瘤动脉畅通,FACE Ⅲa级;2012年8月5日突发动脉瘤破裂、脑疝死亡。

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例7,因蛛网膜下腔出血发现左后交通动脉瘤,于2010年7月24日行球囊辅助栓塞(图A,B),RRC Ⅰ级。半年后DSA复查发现复发,再次给予Solitaire支架辅助栓塞(图略)。2019年4月2日因头痛发现左侧丘脑血肿(C)。2019年4月12日复查DSA示左后交通动脉瘤再次复发,弹簧圈移位,RRC Ⅲ级,FACE Ⅲa级(图D,E);随之行Pipeline密网支架结合弹簧圈治疗(图F),术后左颈内动脉造影示动脉瘤近全闭塞,RRC Ⅱ级(图G,H)。2019年11月7日复查DSA示左后交通动脉瘤仍然复发,形成新的分叶,RRC Ⅲ级,FACE Ⅲa级(图I,视频)。嘱停用抗血小板药物,继续严密随访。该动脉瘤从最初不过7 mm直径的小巧玲珑,九年时光历经三次栓塞,仍一步步复发成如今连密网支架都扼制不住的庞然大物,令人圆瞠目、长太息!

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RRC、OKM和ONNRU三套分级的设计目的均是为了评估栓塞结果和判断预后,与之不同,FACE统的设计目的是为了指导下一步治疗。就动脉瘤状态而言,Ⅱ级可能已经具备再手术的指征了,至少严密观察、终生随访,如果残腔进行性扩大,甚至有向Ⅲ级发展的趋势,那就到了痛下决心的时刻了;Ⅲ级在随访时间超过半年到一年的情况下基本属于明确的再手术指征。就载瘤动脉状态而言,如果狭窄或闭塞引发了脑灌注不足或脑梗塞,则可能需要血管成形或搭桥干预。


颅内动脉瘤栓塞术后复发率是什么水平?


要全面了解颅内动脉瘤栓塞术的历史和现状,单关注复发率一个指标难免陷入管中窥豹、盲人摸象之尬,你必须同时着眼于手术相关残死率、术后破裂率、再治疗率等多方面;而且,没有对比就没有伤害,开颅夹闭作为竞标方案,你怎么可能视而不见、避而不谈呢?

以下表格引自2017年一篇文章[7],回顾了自上世纪九十年代以来未破裂颅内动脉瘤的手术治疗概况(红字部分是我添加或校订的信息):

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这张表格的数据给我们什么印象呢?我重新总结一个表格就一目了然了:

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从手术相关残死率和术后出血率上讲,栓塞组和开颅组旗鼓相当;然而,栓塞术后动脉瘤完全闭塞率最高不超80%,最低仅为可怜的17%;复发率和再治疗率之高就更加触目惊心、不忍卒读。作为神经介入专科医师,有没有欲哭无泪之感?纳入4060例患者的国际未破裂颅内动脉瘤研究(International Study of Unruptured Intracranial Aneuysms,ISUIA)[18, 19]给出的结论是,某些未破裂动脉瘤自然病程面临的自发破裂的风险不见得高于积极手术带来的风险。所以,未破裂动脉瘤的手术指征务必慎重权衡、严格把握。

与未破裂动脉瘤相比,破裂性动脉瘤更吸引眼球。说到后者,就不能不提一项著名的临床随机研究——纳入2143例患者的国际蛛网膜下腔出血动脉瘤试验(International Subarachnoid Aneurysm Trial, ISAT)。ISAT协作组在2002年的柳叶刀杂志上公布初步研究结果[20],栓塞组和开颅组患者术后1年的残死率分别为23.7%(190/801)和30.6%(243/793);跟开颅组相比,栓塞组的绝对危险度降低6.9%,相对危险度降低22.6%。该结果的重磅推出将栓塞治疗跟开颅治疗的差距从望尘莫及一举拉近到望其项背,大大提振了神经介入领域的信心。2015年柳叶刀杂志又推出ISAT英国队列1644位患者18年的随访结果[21],进一步肯定了栓塞组在降低残死率方面的长期优势。但是,不容忽视的是,在责任动脉瘤术后再出血率和再治疗率方面,栓塞组均明显高于开颅组。
更微创,更安全,更有效!是栓塞治疗一路发展所始终秉承的目标,而这样的目标不可能一蹴而就。说到史上最大规模的两项颅内动脉瘤研究——ISUIA和ISAT,其中所有的手术治疗均实施于上世纪九十年代,栓塞技术仅限于弹簧圈囊内栓塞,球囊再塑形和支架辅助等先进的载瘤动脉保护技术尚未发明。上述表格所陈列的文献虽拥有近20年的时间跨度,但这些研究所涉及的栓塞技术仍然以弹簧圈囊内栓塞为主流,载瘤动脉保护技术的占比并不高。所以,如果说这些大小研究所体现的栓塞效果差强人意,那么不要沮丧,不要迟疑,因为栓塞治疗的高光时刻在后面!
俱往矣!现如今,栓塞治疗春风得意马蹄疾,终能跟开颅治疗并驾齐驱,材料学的进展正是催发栓塞水平突飞猛进的动力。栓塞治疗的成长史,三十年如一日,如果说头十年的里程碑是Guglielmi电解脱弹簧圈,那么中间十年的转折点就是Neuroform支架,而最近十年的接力棒则是Pipeline血流导向装置[22]。

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单纯弹簧圈囊内栓塞术适应症较窄,面对宽颈动脉瘤束手无策,且伴随的高复发率饱受诟病,以NeuroForm支架为先驱的支架辅助技术应运而生。Aguilar-Salinas等[8]最近报道了应用支架辅助弹簧圈技术栓塞未破裂宽颈颅内动脉瘤的单中心经验,支架类型包括Enterprise(Cordis Neurovascular, Miami, FL)、Neuroform(Stryker Neurovascular, Fremont, CA)、Liberty(Penumbra, Alameda, CA)和LVIS Jr(MicroVention, Tustin, CA)4种。术后即刻造影示动脉瘤完全闭塞率29%,近全闭塞率66.1%,部分闭塞率4.8%;围手术期并发症发生率3.3%;随访时间中位数为21个月,动脉瘤完全闭塞率上升到73.5%,支架内严重狭窄率1%,动脉瘤复发率(RRC相对性定义)6.6%,再治疗率7.8%。

Lee等[12]稍早报道的单中心经验针对小于10 mm的中小型未破裂动脉瘤,使用支架类型包括Enterprise、Neuroform和LVIS 3种。术后6个月动脉瘤复发率(RRC绝对性定义)15.6%,其中轻度复发率10.8%,显著复发率仅4.8%;术后6个月未复发的动脉瘤继续随访,平均随访时间26.1个月,复发率4.5%,其中轻度复发率1.1%,显著复发率3.4%。
关于破裂性宽颈动脉瘤的支架辅助弹簧圈栓塞,我团队曾经报道过218个连续性病例的经验[23](文中表述为“单中心经验”,实际为“单术者多中心经验”),使用支架类型包括Enterprise、Solitaire AB(EV3 Neurovascular, Irvine, CA)和LVIS 3种。术后即刻造影示动脉瘤完全闭塞率83.5%,近全闭塞率16.5%;手术相关神经系统并发症发生率15.1%,致残率4.1%,致死率1.8%;178例患者术后7-50个月获造影随访,动脉瘤完全闭塞率88.8%,近全闭塞率11.2%,复发率按RRC相对性定义为0,按绝对性定义为11.2%(均为轻度复发)。该论文投稿后一度受到质疑,审稿人认为动脉瘤完全闭塞率之高实属“incredible”,但架不住每一例患者的临床资料都齐全,烈火真金经得起考验。
有两篇代表性文献涉及用和不用支架两种栓塞方式的对比,包括一篇单中心报告[24]和一篇Meta分析[25],结果详见下表:

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这两篇文献的结论基本一致,就是对于颅内囊状动脉瘤的栓塞,跟不用支架辅助相比,支架辅助弹簧圈技术能够显著降低动脉瘤复发率,但伴随更高的致死性并发症风险。当然,支架组和非支架组患者的基线信息不一致,特别是支架组动脉瘤普遍具有更宽的直径和瘤颈,这种更棘手的解剖因素决定了支架不可或缺的地位。大家是否注意到了表格最后一行的数据?对于直径≥10 mm的动脉瘤,支架辅助弹簧圈栓塞的复发率仍然高达32.6%,意不意外?受不受伤?这就是血流导向装置亦即密网支架横空出世的理由!

2011年Pipeline栓塞装置(Medtronic Neurovascular, Irvine, California, USA)成为首款通过美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)认证的血流导向装置,获准应用于成人颈内动脉岩骨段到垂体上动脉段的大和巨大宽颈动脉瘤。此后,其它品牌的血流导向装置也陆续上市,包括Surpass(Stryker Neurovascular, Freemont, California, USA);SILK和SILK Baby(Balt Extrusion, Montmorency, France);FRED和FRED Jr(MicroVention/Terumo, Tustin, California, USA);p48和p64(Phenox, Bochum, Germany);Tubridge(MicroPort Medical, Shanghai, China)。医生里面总是不乏第一个吃螃蟹的勇士,血流导向装置的超适应症应用愈益广泛,波及常规弹簧圈难以解决的各种复杂颅内动脉瘤,包括中小型、远端、夹层、复发性、后循环动脉瘤以及含血泡样动脉瘤在内的破裂性动脉瘤[22, 26]。以下表格摘自最近发表的一篇综述[26],总结了未破裂颅内动脉瘤血流导向治疗的9项临床试验的概况:

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基于PUFS试验的病例纳入标准,Pipeline的标准适应症被设定为:成人(≥22岁)颈内动脉岩骨段到垂体上动脉开口近端的大和巨大宽颈动脉瘤(长径≥10 mm,颈宽≥4 mm)。后续基于PREMIER的结果,FDA于2019年批准了Pipeline的扩展适应症:动脉瘤的部位延伸到颈内动脉末端和椎动脉V4段,大小延伸到≤12 mm。另外7项临床试验中,澳大利亚注册研究(2015)和SAFE研究(2019)主要针对中小型动脉瘤,余5项研究纳入的病例均以前循环大动脉瘤为主,也包括少量后循环动脉瘤。总体结果相当振奋人心:6个月以上的随访造影显示动脉瘤完全闭塞率基本超过70%。别忘了,血流导向装置还具备一个弹簧圈所无法企及的先天优势,那就是愈合效应的时间依赖性,换言之,假以时日,血流导向装置会拿到更高的成绩。血流导向装置的初心和使命本是致力于解决大型动脉瘤栓塞术后复发率高的难题,而今看来,血流导向装置不仅出色而且超额完成了原计划,它的触手已经延伸到更广的适应症范围。

有必要复习一下经典的PUFS试验的结果[27-29]。该试验纳入107个标准适应症动脉瘤,其中巨大动脉瘤(≥25 mm)占20.4%,置入1枚或多枚Pipeline密网支架治疗,动脉瘤完全闭塞率在术后半年、1年、3年和5年分别为73.6%、86.8%、93.4%和95.2%;再治疗率5.7%;术后半年内手术相关残死率5.6%,术后半年至5年的随访期间无严重的延迟性支架相关卒中事件发生。应该说,Pipeline血流导向装置的优异表现使得大动脉瘤栓塞术后高复发率的难题迎刃而解,使得我们神经介入医生一贯以来面对大动脉瘤油然而生的本领恐慌烟消云散。
PARAT研究作为压轴戏是时候隆重推出了[30],这项研究到底有多重要?那是相当相当重要!相当重要的一个原因,它是目前为止血流导向相关研究中唯一的RCT设计,傲视群雄;相当重要的另一个原因,它推出的Tubridge品牌是我国第一款自主研发、生产的血流导向装置,国货当自强!研究纳入144例大或巨大颅内宽颈动脉瘤,平均直径18 mm,前循环动脉瘤占比94.4%。实验组(Tubridge支架组)82例,对照组(Enterprise支架辅助弹簧圈组)62例,两组术后6个月影像学随访动脉瘤完全闭塞率分别为75%和25%,有统计学显著性差异;术后1年内残死率分别为17%和15%,死亡率分别为5%和3%,无统计学显著性差异。从半年的短期随访结果看,后生Tubridge对大或巨大动脉瘤的愈合效应完全能媲美前辈Pipeline。
关于颅内动脉瘤栓塞术后复发,洋洋洒洒颇费笔墨,言犹未尽。颅内动脉瘤的介入治疗史,既是介入治疗对安全的追求史,更是介入治疗跟复发的斗争史。Guglielmi电解脱弹簧圈开辟的颅内动脉瘤介入新时代,从一开始就贴着微创和安全的标签,但复发率高的短板始终如影随形。此后三十年,材料和技术的进展带来的安全系数的提高不过是循序渐进的量变,而带来的复发率的降低则经历了两次脱胎换骨的质变,先后归功于普通支架和密网支架的诞生。

随着材料学的更新换代和适应症的日益开发,血流导向装置能否成为所有颅内动脉瘤的终极杀器呢?介入治疗能否借血流导向理念的春风,宝马雕弓绝尘而去,甩开颅治疗几条街呢?且拭目以待!




颅内动脉瘤栓塞术后复发经再次栓塞治疗后的再复发率是什么水平


特别拗口的问题,却是术者无法回避也是患者心心念念的问题,而问题的答案是悲观的。专门针对该问题的一项近年的大宗病例研究来自韩国[13],回顾2008年1月至2016年1月单中心介入治疗的3339个颅内动脉瘤的临床资料,从中选取栓塞术后复发二次栓塞且随访资料完整的囊状动脉瘤。129例患者133个复发性动脉瘤入选,二次栓塞术后6个月再复发率按RRC绝对性定义为35.3%(47个),轻度复发17个(12.8%),显著复发30个(22.6%);二次栓塞术后6个月未复发且继续随访至1年以上者有76个动脉瘤,延迟性再复发率为23.7%(18个),轻度复发14个(18.4),显著复发4个(5.3%)。

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由上可见,复发性颅内动脉瘤经再次栓塞治疗后的再复发率很高,短期(二次栓塞术后半年)再复发率超过三分之一,长期累积再复发率高达半数。该组数据来自2008年以后的手术,但似乎并无法代表颅内动脉瘤介入治疗白银时代(普通支架时代)的水平,因为支架使用率仅为15.8%,这个占比对于复发性动脉瘤来讲显然保守了。无论如何,首次栓塞的质量非常重要,栓塞术后一旦复发,再栓塞的效果就很难保证。所以古代衙门的杀威棒是有道理的,犯人一进宫若淫威不灭,则二进宫也很难改造好,往后很可能就是屡教不改的惯犯。



既往诊断颅内动脉瘤的患者未来新发动脉瘤的风险有多大


新发和复发是两码事,此处扯“新发”有跑题之嫌,但跑得不远,因为几乎所有患者术后必发“两连问”,先问“原处还会复发吗?”,接着必问“别处还会再长吗?”,患者当然期望得到否定的答案,但术者的回答肯定要遵循科学,什么是科学?科学没有绝对,只有相对;没有包票,只有概率。关于第一问,前面已经分析得够透彻了,具体到个案需要个体化评估;关于第二问,最近一项荟萃分析[31]给出了比较权威的答案。分析纳入35项研究共计14968例动脉瘤患者的影像随访资料,在平均8.3年的随访期间新生动脉瘤的整体发病率为2%,预估每个患者的年发病率为0.3%。其中8项研究表明,11.2%的新生动脉瘤发现于随访5年内,余者(88.8%)发现于随访5年以上。新生动脉瘤从发现到破裂的时隔平均为10年。新生动脉瘤的危险因素包括小于50岁、女性、高血压、家族史、吸烟史等[11, 31]。可见,新生动脉瘤的年发病率不高,但对于有危险因素的患者,每隔3-5年的终生随访可能是必要的。




颅内动脉瘤栓塞术后如何随访


1

随访手段


韩国同行更喜欢首选TOF-MRA(Time-of-flight Magnetic Resonance Angiography)三维重建技术[9-13],其优势是无创、不需静脉注射强化剂,但缺点是弹簧圈形成的伪影可能会干扰判断。下图摘自韩国一篇文献[12],人家的MRA可谓明察秋毫,但国内多数单位的MRA似乎做不到这么清晰:

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金属栓塞物在CTA(Computed Tomography Angiography)下的伪影更甚,故CTA一般不用作动脉瘤栓塞术后的复查手段。动脉瘤越大,所需弹簧圈越多,则金属伪影对CTA图像质量的干扰越重:

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所以,数字减影血管造影(Digital Subtraction Angiography,DSA)尽管属于有创性检查,但它仍然是颅内动脉瘤栓塞术后随访最精确的影像学手段,目前尚无法被MRA或CTA等无创性检查所替代。

2

随访时间


关于颅内动脉瘤囊内弹簧圈栓塞后的愈合机制,Brinjikji等[32]基于分子生物学和组织病理学证据推断,愈合是发生和完成于栓塞术后头几个月的动态过程:第一个月瘤腔内发生活动性炎症和血栓形成;随后几个月瘤颈处新生内膜逐渐形成,最终将动脉瘤隔绝于载瘤动脉之外。瘤腔内弹簧圈压缩、血栓机化不良、纤维蛋白降解以及瘤颈内皮化缺陷等因素均可能导致复发[11]。因此,颅内动脉瘤栓塞术后6个月进行影像学复查对于甄别早期复发和判断远期预后是非常必要的。

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Raymond等[5]发现所有复发事件有46.9%发生在栓塞术后半年内;累积96.9%发生在栓塞术后3年内。Jeon等[33]报道栓塞术后6个月复查证实未复发的698个动脉瘤在后续随访中发现仅43个存在延迟性复发(6.2%),其中41个(95.3%)动脉瘤的延迟性复发发现于术后2年内,其它2个(4.7%)发现于术后3年时。Yeon等[11]则对栓塞术后3年未复发的动脉瘤(299例患者339个动脉瘤)进一步延长随访期至术后平均74.3个月,发现仅有5个动脉瘤(1.5%)发生延迟性复发;换言之,栓塞术后3年未复发的动脉瘤,再往后基本上(98.5%)也就不会复发了。漫长无度的密切随访必然导致成本效益比的无谓提高和患者无休止的焦虑,而上述回顾性研究的结果终于给我们带来了盼头,如果非要给术后密切随访加上一个期限,医生希望是——3年。

3

个人习惯


术后半年、1-2年和3-4年常规复查3次DSA。如果动脉瘤栓塞术后即刻结果达到完全闭塞(RRC Ⅰ级),或属于密网支架术后,则头两次复查可以合并为1次,在术后1年进行。如果术后3年内复发,重者再手术,轻者终生密切随访。如果术后3年未复发,鉴于未来仍有小概率复发或新发的潜在风险,个人还是建议终生随访,可每隔3-5年复查MRA。




如何降低颅内动脉瘤栓塞术后复发率


要解答这个问题,首先需要了解颅内动脉瘤栓塞术后复发的影响因素,我想从患者因素和术者因素两方面阐述:

1

患者因素


(1)动脉瘤大小

动脉瘤越大,栓塞术后复发率越高[7, 9, 10]。前面曾以表格形式展示过Piotin等[24]一项单中心回顾性研究的结果,在直径<10 mm的动脉瘤,单纯弹簧圈栓塞和支架辅助弹簧圈栓塞两组的复发率分别为28.8%和2.9%;而在直径≥10 mm的动脉瘤,两组复发率分别飙升至55.1%和32.6%。
Choi等[9]在一项大宗病例的回顾性研究中分析颅内囊状动脉瘤栓塞术后复发率和动脉瘤体积的相关性,得出500 mm3是决定栓塞效果的临界值,动脉瘤体积超过这个值,栓塞效果就急转直下。结果详见下表:

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表格中间这列数据(红圈)来自我的换算,为什么要把体积换算成直径?因为几乎所有人更习惯通过直径而不是体积来感受动脉瘤的大小。如何换算?先了解囊状动脉瘤体积的计算公式,我早在第一回书就介绍过,恰好该文献里有图解,引用于此,一目了然:

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假设动脉瘤为标准球形,则很容易由体积推算直径:

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可见,对于直径超过1 cm的动脉瘤,传统囊内栓塞技术无论是否使用普通支架辅助均伴随难以接受的高复发率。

(2)动脉瘤的其它特征

→部位:有研究提出后循环动脉瘤[9]、胼周动脉瘤[7]容易复发。前者容易复发可以理解,因为术者在栓塞后循环动脉瘤时往往顾忌边支事件而畏手畏脚;胼周动脉属于远心端动脉,口径细,血流量小,其上的动脉瘤为什么也容易复发呢?这个问题确实令人费解,我在临床上也多次遭遇,难道胼周-胼缘动脉的分叉结构更薄弱?

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→临床表现:Choi等[9]的多因素分析结果提示破裂史是动脉瘤栓塞术后复发的高危因素之一,也许跟破裂急性期更少应用支架有关?

→形态学参数:诸多学者出于不同研究目的赋予动脉瘤若干形态学参数[34],这些参数可能跟动脉瘤的生长、破裂或复发各有不同程度的相关性,常用参数陈列如下:
S max,最大瘤宽;
N,瘤颈宽;
H,最大瘤高,瘤颈中点到瘤顶最大距离;
H max,最大垂直高,瘤颈到瘤顶的最大垂直距离;
AA,动脉瘤角;
VA,载瘤动脉角;
IA,流入角;
P,载瘤动脉直径;
D,最大瘤深;
Dome to neck ratio,瘤宽瘤颈比
,S max/N;

Neck to parent artery ratio,瘤颈载瘤动脉比,N/P;

Depth to neck ratio,瘤深瘤颈比,D/N;
Aspect ratio(AR),纵横比(瘤垂直高瘤颈比),H max/N;

Size ratio(SR),比例(最大瘤高载瘤动脉直径比),H/P

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据一项关于眼动脉瘤栓塞术后复发情况的回顾性研究[34],术后6个月复发的危险因素包括N、AR、N/P;术后12个月复发的唯一危险因素为N。另一项更大宗病例的回顾性研究[9]提出N>4 mm是动脉瘤栓塞术后复发的危险因素之一。

→血流动力学参数:大师兄杨新健课题组[35, 36]提出高壁切应力(Wall Shear Stress, WSS)和高血流速度跟动脉瘤栓塞术后复发相关:

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(3)患者情况

“三高”(高血压、高血脂、高血糖)、吸烟等因素可能促进动脉瘤的发生、生长和破裂,但统计学上似乎跟动脉瘤栓塞术后复发并无关联[10, 12]。但患者控制基础疾病、戒除不良生活习惯肯定是有益的。


2

术者因素


(1)改良Raymond-Roy分级(Modified Raymond-Roy Classification, MRRC)
前文提及的RRC因其简单实用性为吾等周知。一般认为RRC Ⅰ和Ⅱ级是满意或成功的栓塞,Ⅲ级因后期容易出现瘤腔复发扩大甚至破裂的转归而被判为姑息或失败的栓塞。事实上,Ⅱ级真的算满意吗?Raymond等[1]发现栓塞术后即刻结果为Ⅱ级的16个动脉瘤在随访中仅有9个(56.3%)保持稳定,余7个(43.8%)复发,5个(31.3%)需要再治疗;Jeon等[37]发现栓塞术后6个月存在轻度复发(Ⅱ级)的动脉瘤在后续随访中有36.9%进展为显著复发(Ⅲ级)。这正是我力主首次栓塞尽量达到RRC Ⅰ级的理由,而且即便达到了Ⅰ级也不能掉以轻心,仍需要至少3年的影像学随访。在RRC基础上,Mascitelli等[38]提出MRRC的概念,如图所示:

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MRRC中的Ⅰ和Ⅱ级同改良前,分别代表完全闭塞和瘤颈残留;但它把Ⅲ级的瘤体残留划分成两类,Ⅲa指弹簧圈紧贴瘤壁,造影剂进入弹簧圈间隙;Ⅲb指弹簧圈和瘤壁有缝隙,造影剂沿缝隙进入瘤腔;少见情况下,瘤颈似乎已被弹簧圈完全封闭,但瘤腔远心端形成顽固显影的分区,亦属于Ⅲb。Mascitelli等[38]回顾2003年至2014年经介入治疗的424例患者499个颅内动脉瘤的单中心资料,排除梭形、复发性和血流导向装置治疗的动脉瘤后,共计370例患者390个动脉瘤纳入分析。241个动脉瘤(61.79%)予单纯弹簧圈囊内栓塞术,39个(10.00%)予球囊再塑形辅助栓塞,110个(28.21%)予支架辅助栓塞。造影随访发现,栓塞术后即刻结果为Ⅲa级的动脉瘤跟Ⅲb级相比日后更容易改善为Ⅰ或Ⅱ级,二者向好的比例分别为83.34%和14.89%;或者说,栓塞术后即刻结果为Ⅲa级和Ⅲb级的动脉瘤日后不愈合的比例分别为16.67%和85.11%。甚至Ⅲa级跟Ⅱ级相比日后改善为Ⅰ级的比例也更高,二者分别为52.78%和16.90%。在再治疗率上,Ⅲa级和Ⅲb级分别为6.54%和33.87%;在术后破裂率上,二者分别为0.00%和3.23%。这个发现提醒我们,Ⅲ级里面的a和b两种表现形式是截然不同质的,其预后大相径庭,Ⅲb级的栓塞结局应该极力避免。有图有真相:

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(2)栓塞体积比(Packing Attenuation,PA)

PA这个概念我早在第一回书中就提过,指弹簧圈总体积跟动脉瘤体积的比值。理论上PA值跟动脉瘤栓塞术后复发率呈反比,即PA值越高,复发率越低。但弹簧圈作为固体栓塞物环环相扣构成的铸型必然存在蜂窝状间隙,也就是说PA值永远不可能达到100%。就目前弹簧圈的材质和工艺来讲,PA值达到30%就属于致密填塞了,其余70%的空间是靠机械致栓来弥补的。但在临床实践中,到底PA值达到多大才能最大限度降低复发率,不同研究在结果上有一定分歧。Choi等[9]的多因素分析结果表明PA<35%是动脉瘤栓塞术后复发的危险因素。冷冰等[39]提出PA<20%将伴随较高的复发率。据Sluzewski等[40]报道,动脉瘤体积<600 mm3(相当于直径<11 mm)时PA≥24%,或动脉瘤体积<200 mm3(相当于直径<7 mm)时PA>20%,预示动脉瘤栓塞术后不会复发。Lee等[12]回顾性分析支架辅助弹簧圈栓塞的中小型动脉瘤(<10 mm)的资料,发现PA≤30%在单因素分析中是复发的有统计学意义的危险因素,但代入Losgistic回归分析则失去显著性。

(3)支架

普通支架和密网支架抵抗动脉瘤复发的光荣事迹已经耳熟能详了。普通支架辅助弹簧圈技术讲究一招毙敌,斩草除根,不留后患;密网支架技术如同化骨绵掌,脱身白刃里,杀敌无形中。但不科学的舆论导向使很多患者对支架有抵触情绪,其实从动脉瘤介入治疗的长期预后看,支架提供的正能量要远大于其潜在的弊端,所以个人支持在安全前提下放宽而不是限制各种支架包括密网支架的适应症。
普通支架材质雷同,均为镍钛合金,此不足为奇。然则不同品牌工艺各异,有开环、闭环之分,编织、雕刻之别,新手常常一头雾水、眼花缭乱。其实就是一层窗户纸,一捅就破,不信请看下表,是不是一目了然?

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Lee等[12]应用Enterprise、NeuroForm和LVIS三种支架辅助栓塞中小型动脉瘤(<10 mm),三组术后6个月复发率分别为18.2%、29.6%和6.5%,在降低复发率方面LVIS支架明显占优,因其能提供更高的金属覆盖率。萝卜白菜,各有所爱,不同术者在支架选择上会有不同偏好,我更垂青LVIS。从本人主刀的LVIS支架辅助弹簧圈栓塞的动脉瘤案例中随意挑出7例,请大家欣赏术后瘤颈切线位投照的蒙片,弹簧圈在瘤颈处的马鞍状切迹标志着RRC Ⅰ级的最高境界和载瘤动脉的完美重塑,对此,我的经典台词是:“小样儿,还想复发?”

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(4)随访期

前文提及Raymond等[5]发现所有复发事件接近半数发生在栓塞术后半年内;与之不同的是,Choi等[9]发现所有复发事件仅13.5%发生于术后6个月随访时,余86.5%发生于更远期的随访,多因素分析表明随访期>6个月是动脉瘤栓塞术后复发的危险因素之一。因此,掌握真实的复发率需要足够的随访期。
复发相关的患者因素和术者因素既已了然于胸,如何降低复发率的跨世纪之问也就迎刃而解。我们改变不了患者因素,却能做主术者因素。千方百计使囊内栓塞结果达到MRRC Ⅰ级,充分利用多微管、球囊以及支架等辅助技术提高PA恰恰是根本;即使因种种原因无法达到Ⅰ级,也尽量通过控制弹簧圈的分布规避Ⅲb级;任何时候包括破裂急性期,都不排斥、不吝啬支架的使用;对于大和巨大动脉瘤,密网支架可能是当仁不让的首选方案:

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卓别林曾说:“时间是伟大的作者,她能写出未来的结局”,动脉瘤的结局是由足够长久的随访来证明的,愿每一位术者不懈的努力都会荣膺时间不凡的回报。



如何处理复发性动脉瘤


复发性动脉瘤分三种情况:

1、最近一次手术为单纯弹簧圈囊内栓塞,这是最容易处理的一种情况。如果属于FACE Ⅱ级复发,则再次栓塞时建议常规使用支架,即使复发的瘤颈是窄颈。有研究表明[41],支架置入加弹簧圈致密填塞是降低复发性动脉瘤再复发率的双保险。个人理解,复发性动脉瘤瘤颈处存在类似“橡胶疲劳(Fatigue of rubber)”现象,支架作为刚性内衬有助于强化瘤颈修复。由于先前填入的弹簧圈的干扰,复发性瘤腔的真实空间往往难以判断,我们可以根据减影下残腔的大小结合透视下弹簧圈的密度,相对保守选择适当规格的弹簧圈投石问路,再根据输送阻力的手感调整后续弹簧圈的规格。对于残腔超过1 cm或FACE Ⅲ级复发的情况,密网支架首当其冲。
2、最近一次手术为普通支架辅助弹簧圈栓塞,处理起来就棘手了。微导管穿越支架网眼超选残腔必然存在操作上的困难,如果先前使用的支架是网眼较大的雕刻支架,可能还有相当的成功率;如果是编织支架,则难上加难。密网支架作为候补能否力挽狂澜并无把握,因为先前的支架可能会干扰密网支架贴壁,影响动脉瘤愈合[42]。
3、最近一次手术为密网支架置入,密网支架术后远期动脉瘤不愈合甚至继续扩张的情况很少发生,一旦发生首先要找原因。最常见的原因是先前置入的密网支架贴壁不良,则需要支架内球囊后扩确保支架贴壁。另一原因是一枚密网支架不足以实现动脉瘤愈合,那就再来一枚。
最后,对于严重复发或反复复发的动脉瘤,倘载瘤动脉重建已成奢望,则需要考虑载瘤动脉闭塞或搭桥的可行性了。
参考文献
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张文宏教授语:“方案并不是停留在纸上,方案应该写在病人身上。”操千曲而后晓声,观千剑而后识器,本回书纯属纸上谈兵,下回书转入沙场实战。


本文转载自美篇@天坛吕明手术笔记

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吕 明

首都医科大学附属北京天坛医院

  • 教授、主任医师、博士生导师;
  • 北京市神经外科研究所,首都医科大学附属北京天坛医院神经介入中心,承担天坛医院部分协作单位的会诊工作,带动和促进了国内多家省市医院神经介入技术的开展;
  • 主攻颅内动脉瘤、蛛网膜下腔出血、脑血管畸形、颈动脉海绵窦瘘、硬脑膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、脑动脉狭窄、缺血性脑卒中等各类脑脊髓血管病;

  • 目前科研方向致力于颅内动脉瘤介入治疗的规范化和个体化,受北京市科技新星计划、北京市优秀人才项目和北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划资助;
  • 中国研究型医院学会脑血管病专业委员会委员、中国医师协会出血性脑血管病神经介入专业委员会秘书、中国医师协会神经介入专业委员会青年委员会第一届委员会委员、《中国微侵袭血管杂志》《中华神经外科》《Frontier in Neurology》等审稿专家。

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重症卒中

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