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【病史摘要】 药物相关性颌骨坏死是双膦酸盐类药物潜在的严重不良反应，以坏死骨暴露、软组织脓肿至出现瘘管和弥漫性疼痛为主要临床表现。双膦酸盐类药物作为恶性肿瘤骨转移一线治疗用药，近年由其引发的药物相关颌骨坏死发生率有所升高，而临床缺乏有效治疗手段，值得引起关注。根据本病临床表现，与中医古籍中“骨槽风”相似，目前尚缺少中医药论治该病的临床报道。介绍1例乳腺癌骨转移患者应用唑来膦酸后导致下颌骨坏死，经外科手术及抗感染等治疗后复发加重的病例，通过中医辨病辨证相结合，考虑为正气无力托毒外出，导致败骨内留，局部毒热瘀邪相搏结，治以托里透脓、清热解毒、活血止痛，处方以仙方活命饮为主加减化裁，经5个月的治疗使患者局部症状消失，坏死骨脱落，破溃处愈合，取得了良好疗效。希望借此病例为药物相关性颌骨坏死的治疗提供思路。 【关键词】 下颌骨坏死; 双膦酸盐; 骨槽风; 中医药疗法; 仙方活命饮 【适合阅读专业】 肿瘤 【引言】 双膦酸盐类药物作为骨转移一线治疗用药，临床应用广泛。药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）是该类药物的严重不良反应，近年来发病率不断增高［1］，临床表现为坏死骨暴露、软组织肿胀、脓肿至出现瘘管和弥漫性疼痛，其实质为颌骨骨质的进展性破坏和坏死，因其发病隐匿，易被临床忽视而产生严重后果。由于MRONJ发病机制尚不明确，西医治疗该病多采取对症治疗。本病可归属于中医“骨槽风”范畴。本文报道1例乳腺癌骨转移患者应用唑来膦酸后并发下颌骨坏死的临床病例，经手术及药物治疗失败，最终通过中医药治疗取得了良好疗效，希望借此为药物相关性颌骨坏死的治疗提供思路。 【临床资料】 一、病例介绍 患者杨某某，女，64岁。2019年1月8日主因“下颌骨处渗脓血液，红肿疼痛1年半余”就诊于北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科门诊。刻下症见左下颌骨骨髓炎处大面积红肿，疼痛明显，溢脓血性分泌物，量多，口内腐臭味，伤口不愈合形成窦道，下唇麻木，周身乏力，忧思神伤，时有发热，纳差，眠差，轻度便秘，舌淡胖，舌苔微腻，脉沉弦细。专科检查见颌面部左右不对称，左侧颌面部窦道外口大小约5 mm×5 mm，与口腔内相通，经口可探及骨面，下颌关节活动度及开口稍受限，颈部淋巴结肿大。 患者2012年8月于山东大学齐鲁医院行左乳腺癌改良根治术，病理诊断为（左乳）浸润性导管癌。2013年1月发现乳腺癌骨转移，转移部位为胸、腰椎，静脉滴注唑来膦酸注射液抗骨转移，用量为4 mg/次，每28天1次，持续治疗4年余，期间配合口服内分泌治疗药物。2017年4月末拔牙后出现创口久不愈合，局部溢脓不止，于当地医院行颌面部X线检查，见牙缺失，牙槽骨及左下颌骨质破坏，伴死骨形成及软组织肿胀（图1）。结合其临床症状，既往病史及用药史，确诊为药物相关性颌骨坏死。随即停用唑来膦酸，行颌骨病灶搔刮及清创手术，并予抗感染、漱口液杀菌等治疗。术后症状仅缓解1月余便复发，症见左下颌面部红肿疼痛，溃液不止，患者辗转于当地行中西医结合治疗1年半余，病情逐渐加重。2018年12月复查颌面部X线，与前片对比见牙槽及下颌骨骨质进一步侵蚀破坏，范围较前明显扩大（图2），遂就诊于我科。  注： 见溶骨性骨质破坏，团块状死骨形成（箭头所示）。  注： 见左下颌骨大面积侵蚀破坏，累及范围较前增大。 二、辅助检查 全景片在判断早期病变方面敏感度不佳，目前锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）为MRONJ诊治过程中影像学检查的首选。该患者首诊时在外院未做CT，但全景片可以清晰看到左下颌骨骨质的破坏。必要时还可辅助MRI、骨扫描或PET，以更全面地评估所涉及的骨和软组织。 三、中西医诊断与诊断依据 中医诊断：①乳岩，②骨槽风；证属气虚血瘀、热毒壅聚型。诊断依据：药物相关性颌骨坏死为典型的现代药物相关不良反应，在中医典籍中自然无从记载，但根据其临床表现，似乎可以与“骨槽风”“牙槽风”“穿腮发”等疾病相对应。骨槽风，病在牙槽骨，以牙槽骨腐坏，甚或有死骨形成为其特征。证见耳前腮颊之间红肿、疼痛，溃口流脓，脓中带有腐骨，日久难愈。临床上以下颌骨为好发部位。 中医证候诊断依据：患者为中老年女性，既往恶性肿瘤病史5年，慢性病程，多程抗癌治疗后耗伤气血，正气亏虚，平素多忧愁思虑悲伤，食少眠差，脾虚无力运化，常感乏力倦怠。患者自2013年发现骨转移后开始静脉注射唑来膦酸治疗，累积剂量达208 mg。唑来膦酸代谢缓慢，半衰期长，具有高度骨亲和性，优先与转化率高的骨骼结合，而颌骨骨改建较其他骨质更为活跃，成骨和破骨代谢率高，故药物多沉积在颌骨处［2］，日久致局部骨骼受损。颌骨受损折断，瘀血不行，气血运行不畅，筋骨失养，侵蚀范围逐渐增大；患者平素对牙齿保护不周，拔牙后处理不当，风火邪毒乘龋齿牙痈之势乘机侵入，循少阳阳明之经上灼，致瘀热毒搏结，气滞血瘀，聚而成形，故见局部红肿热痛；积热于中，蓄毒不流，致肌败骨腐、内溃酿脓，脓溃后穿透骨板，外达皮肤，形成瘘管；患者癌毒未清，正气虚弱，人体正常的排异反应无力推动腐骨排出，致使闭门留寇、长期为患，病灶久不愈合。窦道口流脓渗液，点滴不尽，脓液皆为气血化生，久病耗伤阴血，气随脓液外脱，则气血阴阳俱虚，皆由正气无力托毒外出，败骨内留所致。辨证为气虚血瘀，热毒壅聚。 西医诊断：①乳腺癌骨转移，②药物相关性颌骨坏死。 西医诊断依据：①手术病理结果示：（左乳）浸润性导管癌，Ⅲ级（2012年8月，山东大学齐鲁医院，病理号：20748.12）。②全身骨扫描示：骨转移（2013年1月，山东大学齐鲁医院）。③颌面部X线检查示：牙槽骨及左下颌骨质破坏，伴死骨形成及软组织肿胀（2017年7月，山东大学齐鲁医院）。④临床表现：颌面部区域伤口久不愈合，形成瘘管，经瘘管可探及骨质，且已持续8周以上。⑤静脉注射唑来膦酸注射液4年余，颌骨区域无放射性治疗史且不存在肿瘤及肿瘤转移性疾病。基于上述确诊为药物相关性颌骨坏死［3］。 四、干预措施 首诊（2019年1月15日）：治以托里透脓、清热解毒、活血止痛，处方以仙方活命饮为主加减，具体药物：黄芪60 g，金银花60 g，当归15 g，赤芍30 g，乳香6 g，制没药6 g，陈皮6 g，白芷10 g，防风10 g，天花粉12 g，浙贝母10 g，皂角刺6 g，薏苡仁30 g，清半夏8 g，桔梗10 g。７剂，每日１剂，水煎，分早晚两次口服。为加强局部治疗作用，配合中成药梅花点舌丸（山西双人药业）3丸，每日１次，含服以清热解毒、消肿定痛；云南白药胶囊2粒，打开后取内容药粉每日2次局部外用以止血止痛。 二诊（2019年1月22日）：服药后下颌骨窦道口排脓增多，恶臭，仍觉局部疼痛，精神好转，时有乏力，纳可，大便较前改善，眠欠安，舌淡胖，苔白，脉沉。中药处方：黄芪100 g，金银花30 g，当归15 g，赤芍30 g，制乳香6 g，制没药6 g，陈皮6 g，白芷10 g，防风10 g，天花粉15 g，浙贝母10 g，皂角刺6 g，白花蛇舌草30 g，延胡索15 g，法半夏6 g，土鳖虫1 g，甘草10 g。７剂，每日１剂，煎服法同上。患者因不适应梅花点舌丸的味道，已自行停用。云南白药胶囊亦自行停用。 三诊（2019年2月19日）：下颌骨处红肿热痛症状较前减轻，分泌物进一步排出，偶有发麻发痒，大便不成形，小便调，舌淡红，苔薄白，脉沉。中药处方：黄芪150 g，金银花30 g，当归15 g，赤芍30 g，制乳香6 g，制没药6 g，白芷10 g，防风10 g，天花粉15 g，浙贝母10 g，皂角刺6 g，川芎15 g，白花蛇舌草30 g，玄参10 g，土鳖虫1 g，甘草10 g。14剂，每日1剂，煎服法同上。 本病例为乳腺癌骨转移的患者长期应用唑来膦酸所致的一种特殊骨槽风。基于中医理论，治以托毒扶正促进死骨排出，清热解毒直折其势，活血通经消其肿痛，佐祛风、化痰、散结之品，令血气融和，肿消肉活，待败骨排出后则窦道终得愈合，故处方以仙方活命饮加减。一诊时予梅花点舌丸含服加强清热解毒、消肿止痛之力，但其药性寒凉，不宜久服；予云南白药胶囊局部外敷止血、活血止痛。二诊时，去桔梗、薏苡仁，用黄芪100 g增强益气托毒之效，加白花蛇舌草配伍金银花，清热解毒散结，增加荡涤热毒邪气之功；易清半夏为法半夏，增强燥湿之功，法半夏经甘草炮制，燥湿化痰而不伤脾胃；加延胡索增强行气、止痛、活血之效；加土鳖虫破瘀血、软坚散结，有续筋接骨之功；甘草清热解毒，健脾胃，并调和诸药。三诊时去法半夏、延胡索、陈皮，黄芪加量至150 g，重用黄芪托毒生肌，祛腐生新，正虚则脓液排出不畅，黄芪加量后脓肿排出较前增多；加玄参清热凉血，滋阴降火，解毒散结；加川芎为血中之气药，能活血行气，祛风止痛。 五、疗效转归 后守方辨证加减，该患者在门诊规律服药调理5个月后，局部症状消失，复查颌面部X线片见死骨与周围组织松离，边缘骨组织修复再生（图3）。2019年7月初，患者左下颌已坏死的骨骼自行由牙床脱出，大小约3×1×1 cm3，呈黄白色（图4），窦道愈合，已无脓水流出。后患者间断有牙床少量泛脓，继以益气养血、托毒排脓、活血止痛之法调理之，重在顾护脾胃，间以仙方活命饮方为主加减化裁，继服汤药半年后，已无口腔内溢脓溢液，随访至2021年11月未复发，溃破外口已收，唯局部留一凹陷疤痕（图5）。  注： 坏死骨脱落前，（蓝箭头）见死骨渐渐松离脱出；（红箭头）边缘骨组织修复再生，骨密度较前增高，骨质破坏未进一步扩展累及其他部位。   注： 软组织愈合良好，唯局部留一凹陷疤痕。 【临证体会】 双膦酸盐（BPs）相关性颌骨坏死2003年在美国口腔颌面外科杂志上被首次报道［4］，后来发现除了BPs，还有地舒单抗等其他抗骨吸收药物以及肿瘤治疗中的抗血管生成药物如贝伐珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼等也可以引起类似的颌骨坏死，2014年正式将该病更名为药物相关性颌骨坏死［5］，使用相关药物的恶性肿瘤患者MRONJ发病率高达15%［6］。MRONJ被定义为难以治愈的骨暴露，关于其发病机制主要有骨重建抑制、血管生成抑制、口腔微生物感染、免疫抑制、细胞毒性等几种主流假说［7-10］，抑制破骨细胞活性、干扰骨吸收、局部缺血缺氧及微循环衰竭在其中起到了重要作用。据调查，患者平均发病年龄在（66.5±4.7）岁，病变部位多位于下颌骨，其次是上颌骨或双颌［11］，侵入性牙科操作如拔牙是最大的危险因素；其发生与药物剂量、持续时间呈正相关，恶性肿瘤患者静脉注射唑来膦酸而导致的颌骨坏死占主要部分［12］。西医治疗该病多采取对症治疗，包括给予抗生素或抗菌药局部冲洗、控制疼痛、手术清创或根除坏死骨、颌骨部分或扩大切除术等，但疗效欠佳，药物治疗无效或术后容易复发［13-14］，大范围切除会导致永久性骨缺损，影响美观及颌骨关节开合功能。 仙方活命饮出自《校注妇人良方》，薛己言其“治一切疮疡，未成者即散，已成者即溃，又止痛消毒之良剂也”［15］，乃疡门开手攻毒第一方。在原方的基础上加黄芪一味为君药，用量60～150 g，《神农本草经》言黄芪“味甘，微温，主痈疽久败疮，排脓止痛”。首都国医名师周平安先生认为黄芪可应用于疮疡初起、成脓、溃后各期，未成脓时使毒消散于无形，成脓期托毒外出，脓溃后令肌生肉长，临证常黄芪、金银花等量或黄芪倍金银花同用［16-17］。金银花为疮科圣药，功擅清热解毒疗疮。当归、赤芍、乳香、没药为行血之药，活血化瘀通络，消肿止痛。当归和血补血，与黄芪相伍，取当归补血汤之意，使有形之血生于无形之气，托里扶正，有助于生肌收口；赤芍清热凉血，活血消瘀；乳香、没药善活血止痛，张锡纯在《医学衷中参西录》中言其“凡心胃、胁腹、肢体、关节诸痛皆能治之”。然血无气不行，加入陈皮、桔梗辛香理气，疏其郁滞，使腐去新生。薏苡仁健脾利湿，清热排脓，加快上皮和肉芽组织良好生长；加风药逐邪，防风遍行周身，为风药中之润剂，白芷祛风止痛，消肿排脓，擅治牙龈面颊肿痛，根据“风药壮气”理论，二药配伍可以鼓舞气血，使正气旺盛，随风药之鼓荡，以托邪外出。清半夏辛温而散，直通皮肉之中，涤除腠理中之顽痰。浙贝母清热化痰，软坚散结，消未成之脓；天花粉既能清热化痰，又可养阴。皂角刺，别名悬刀，古人认为其能代刀切，有消肿托毒、排脓之功，可做开导之先锋也。 《外科全生集》曰“骨槽风生于牙关开合处，名颊车穴”，是牙槽骨腐坏之证，局部多有明显的红肿疼痛，溃口流脓，病程较长，日久难愈，可见脓中带有腐骨。临床上以下颌骨为好发部位，下颌骨骨质坚硬致密，气血周流不如上颌骨之通利，因此易壅塞凝滞为病。本证属外科顽症之一，《医宗金鉴》骨槽风条下曰：“此证属在筋骨阴分，故初起肿硬难消，溃后疮口难合，多致不救”，足见其顽固难治，罹患后或长治不愈，或愈后易致面部残损。《疡证心得集》曰：“夫骨槽风之证，固有传变而成者矣，亦有非传变而成者”，若邪毒壅盛，化热化火，腐蚀肌骨，治宜清热解毒，消肿溃坚，活血止痛，方选仙方活命饮加减用之。正如《类证治裁》曰：“骨槽风名穿腮毒，生耳下及项，由小核渐大如胡桃，齿龈肿痛，牙关紧急，用鹅翎探吐风痰，内服黄连解毒汤、仙方活命饮”，黄连解毒汤同理意在泻火解毒；若初起热不盛者，可选清阳散火汤祛风散火治之。若阳气不足，寒凝痰滞，或过服寒凉而凝结者，证在筋骨阴分，肿块坚硬难消，治宜温阳补血，散寒通滞，方选骨槽风汤（出自《春脚集》）加减，即阳和汤原方的药物组成。病久而深者，其病多虚，《医宗金鉴》言“有硬肿日久失治，不能尽消者，脓势将成，宜用中和汤托之”，方选中和汤益气补血，补虚托毒。 综上，本文通过举例分析中医药治疗药物相关性颌骨坏死验案，为治疗该病提供临床思路。随着抗骨吸收及抗血管生成药物使用的增多，未来该病的发病可能进一步增多，而中医药在这方面将大有所作为。中医药的治疗旨在培其正气，败其邪毒，使正气足则鼓邪外出，促进坏死骨排出及骨质修复，改善局部红肿疼痛、脓溃不敛等症状，让使用BPs等药物的患者在获得治疗增益的前提下预防或减少药物毒副反应。此外，在使用该类药物前应进行常规的口腔检查，用药期间应进行每6或12个月定期的口腔随访，用药超过3年的患者，在牙槽手术前应停用该类药物至少3个月［1，18］，同时应重视临床宣教，在药物治疗过程中应尽量避免有创的口腔治疗操作，有助于预防骨坏死的发生。 参考文献 [1].潘剑,刘济远. 药物相关性颌骨坏死的发病机制及其防治[J]. 华西口腔医学杂志, 2021, 39(3): 245-254.[百度学术] [2].MARX RE. 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