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▎药明康德内容团队编辑 根据国际糖尿病联盟2021年公布的数据，全球有5.37亿20岁~79岁成人患有糖尿病，相当于每10人就有1人患有糖尿病，预计到2030年和2045年，糖尿病患病人数将分别增至6.43亿和7.83亿，患病率分别达到11.3%和12.2%。而中国是全球糖尿病成人患者数量最多的国家，达1.41亿人，相当于每4名成年糖尿病患者中就有1名来自中国。其中2型糖尿病患者超过90%，整体糖尿病人群的血糖控制达标率不足50%。 胰岛素和胰高血糖素是和糖尿病息息相关的两种激素。近期，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊发表题为“Glucagon, from past to present: a century of intensive research and controversies”的重磅回顾文章。文章指出，胰高血糖素发现100年来，糖尿病、内分泌以及心血管领域的诊疗发生了巨大的进展。目前以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂为代表的新型治疗药物能同时抑制胰高血糖素分泌、刺激胰岛素分泌，发挥降糖、减重、降压、调脂等作用，有望极大影响和推动糖尿病的诊疗。因此，胰高血糖素的故事很可能还没有结束......
截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology 胰高血糖素最初被发现时，科学家们将其视作是动物胰岛素制剂中的污染成分。但随着研究的深入，科学家们发现胰高血糖素对2型糖尿病的病理生理过程具有重要影响，且胰高血糖素能通过不同类型的治疗方式发挥效果，因此，胰高血糖素相关研究逐渐增多。 目前研究已经证实，对于胰岛素诱导的重度低血糖患者，胰高血糖素能发挥关键治疗效果；利用GLP-1受体激动剂抑制胰高血糖素的分泌，能在血糖管理方面为2型糖尿病患者带来获益；同时靶向GLP-1受体、胰高血糖素受体（GLR）的双重激动剂还有助于糖尿病患者减轻体重。 当前论文汇总了胰高血糖素发现、研究的重要里程碑事件（如下图）。总的来说，胰高血糖素的发现开启了代谢性疾病（尤其是糖尿病）领域研究的新纪元。
▲胰高血糖素发现、研究重要里程碑事件（图片来源：参考资料[1]） 三项诺奖与胰高血糖素有关 有三位“诺贝尔生理学或医学奖”的获得者是胰高血糖素研究领域的先驱：Earl Wilbur Sutherland Jr.（1971年获奖者）、Christian de Duve（1974年获奖者）和Martin Rodbell（1994年获奖者）。 其中，Sutherland教授利用胰高血糖素发现了环磷酸腺苷（cAMP）；de Duve教授因发现溶酶体而获得诺贝尔奖，他在早期研究中描述了胰腺中一种高血糖-糖原分解因子（也就是胰高血糖素）的特征；Rodbell与Alfred Gilman教授因发现G蛋白及其在细胞信号传导中的作用而一起获得诺贝尔奖，而Rodbell教授的早期研究正是关于胰高血糖素对其受体的调节作用。
▲从左至右分别为Earl Wilbur Sutherland Jr.、Christian de Duve和Martin Rodbell（图片来源：参考资料[1]） 胰高血糖素涉及多种能量代谢途径 胰高血糖素在多种生理场景（包括饥饿、运动锻炼、新生儿适应子宫外的生活）中都具有至关重要的作用。目前研究已经证实，除了参与血糖调节外，胰高血糖素还可发挥与代谢相关的其他作用，如调节氨基酸代谢（尿素生成）、促进脂肪分解等。 需要强调的是，胰高血糖素是否为人体的促脂解激素目前尚存在争议。因为药理学研究显示，胰高血糖素能在脂肪组织中发挥明显的促脂解作用，但在实际人体中，该激素对脂肪细胞代谢调控的直接影响很小。不过，胰高血糖素对肝脏脂肪酸氧化和脂肪生成有明显影响，这或许是胰高血糖素与脂肪代谢相关的最主要因素。 此外，胰高血糖素还具有急性产热作用，基于胰高血糖素对能量代谢的这种作用，目前科学家正在研究靶向胰高血糖素受体的双重或三重激动剂，从而达到减轻体重的治疗作用。 动物模型研究的结果表明，胰高血糖素不仅具有调节血糖的作用，还能在氨基酸代谢、脂质代谢、全身性内分泌、旁分泌功能中发挥作用，并影响心血管系统。 临床上，胰高血糖素与糖尿病患者低血糖和高血糖的致病过程均有关，但是胰高血糖素的致病作用可能因糖尿病类型而异。而除糖尿病外，胰高血糖素还可能与胰高血糖素瘤综合征（一种胰岛分泌大量胰高血糖素的神经内分泌肿瘤）有关。 与胰高血糖素相关的治疗探索
皮下或肌内注射胰高血糖素是低血糖急症的有效治疗方法，通常适用于1型糖尿病和低血糖昏迷患者。目前研究显示，新型可以鼻腔内给药的胰高血糖素制剂不仅疗效、安全性可观，且更易于使用，能为重度低血糖患者（尤其是在儿童）的治疗提供有效替代注射胰高血糖素的方法。
GLP-1可抑制胰高血糖素分泌，并刺激胰岛素分泌。但由于GLP-1会被DPP-4酶快速灭活，半衰期较短，因此不能用于治疗。此外，GLP-1受体激动剂也未显示出能显著改善1型糖尿病患者的血糖控制水平。 综述指出，GLP-1受体激动剂的主要作用可能依赖于对2型糖尿病患者内源性胰岛素分泌的刺激作用。目前，靶向GLP-1的策略（如通过抑制DPP-4酶，或使用DPP-4抵抗性GLP-1类似物）被认为是2型糖尿病患者（尤其是伴有肥胖症的患者）高血糖管理的主要治疗方法。对于口服降糖药治疗失败的患者而言，GLP-1受体激动剂已取代基础胰岛素成为一线注射治疗。 此外，一些GLP-1受体激动剂可减少动脉粥样硬化性心血管事件的发生，因此，在高心血管风险2型糖尿病患者的管理中，目前国际指南给予了GLP-1受体激动剂更高的推荐地位。
多年来，科学家们一直在积极寻找和开发减少胰高血糖素受体信号传导的新型化合物和创新策略。但是，目前尚未有选择性胰高血糖素受体拮抗剂被用于糖尿病患者的治疗。除低血糖风险和降糖作用持续时间较短外，这类药物可能会造成肝脂肪变性和非典型肝功能的出现，而这可能与胰高血糖素调节肝脏脂质代谢的生理作用相关。目前围绕胰高血糖素受体拮抗剂的开发似乎已经停止，针对这类药物进一步探索的可能性较小。
除GLP-1外，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）能同样刺激餐后胰岛素分泌。因此，GIP受体（GIPR）可能是2型糖尿病患者的潜在治疗靶点。目前研究证据显示，GIP对胰高血糖素分泌的影响似乎较为复杂。健康人群在正常血糖或高血糖条件下，输注GIP可抑制胰高血糖素分泌，与此相对的是，在低血糖条件下，输注GIP可刺激“反调节激素”的分泌。但是，在2型糖尿病患者中，这种血糖依赖性胰高血糖素变化似乎消失了。 尽管如此，GIP/GLP-1受体双重激动剂tirzepatide的治疗研究显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，混合餐后接受tirzepatide治疗的患者胰高血糖素水平显著降低，该抑制作用甚至比纯GLP-1受体激动剂中观察到的抑制作用更明显。综述指出，值得关注的是，与单纯GLP-1受体激动剂相比，tirzepatide发挥了更强的降糖作用和减轻体重作用。
由于胰高血糖素能够增加肝脏脂肪的分解代谢，因此靶向胰高血糖素受体的双重或三重激动剂或许也能同样应用于代谢功能障碍相关的脂肪肝患者的治疗。Cotadutide是一种GLP-1、胰高血糖素受体双重激动剂，一项2b期随机研究的结果显示，接受cotadutide治疗的超重/肥胖症、2型糖尿病患者不仅血糖控制水平、体重水平发生改善，且肝脏生物学参数也同样发生改善。此外，一种新型胰高血糖素、GIP和GLP-1受体三重激动剂LY3437943也报告了相似的积极结果。 针对胰高血糖素的探索仍在继续 目前以GLP-1受体激动剂为代表的新型治疗药物有望极大推动糖尿病诊疗的进步。GLP-1受体激动剂以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，能有助于改善2型糖尿病患者的血糖控制水平。目前国际指南在2型糖尿病的管理中，针对口服降糖药治疗失败的患者，GLP-1受体激动剂的推荐级别要高于基础胰岛素。 此外，胰高血糖素可以增加能量代谢水平，这一效应被认为是GLP-1（或GIP）受体共激动剂降低患者体重的原因。论文最后强调，胰高血糖素的异常变化带来了代谢性疾病，但调控胰高血糖素也成为了解决一些疾病的有效方案。在胰高血糖素被发现一个世纪后，人们对这种胰腺第二大激素（第一为胰岛素）还有很多需要了解的地方。 |
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