NEJM单臂研究，回答乳腺癌患者可否中断治疗、安全怀孕

温医一院刘海光 2023-05-05 发布于浙江

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希望生育的乳腺癌患者面临两难处境。一方面，妊娠期雌激素和孕激素水平升高，可能增加乳腺癌复发风险；另一方面，指南建议激素受体阳性乳腺癌患者接受5~10年内分泌辅助治疗，在此期间不能妊娠，而将妊娠推迟至治疗结束则会因年龄增加导致生育力下降。

2023年5月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项名为POSITIVE的国际多中心单臂试验结果。该研究表明，64%的已接受18~30个月辅助内分泌治疗的早期乳腺癌患者成功生育，并且长达2年的内分泌治疗暂停并未让其短期内乳腺癌复发风险上升。NEJM配发的评论指出，POSITIVE试验为乳腺癌患者尝试怀孕的短期安全性提供了迄今最有力证据，但该研究预定的10年随访对于明确长期安全性至关重要。作者鼓励临床医生与患者讨论这些最新结果，共同做出治疗决策。

《NEJM医学前沿》特邀中国人民解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科王涛教授解读此项研究。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击微信小程序图片。

乳腺癌患者短暂中断辅助内分泌治疗可安全妊娠

周金妹，王涛*

中国人民解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科

*通讯作者

目前，乳腺癌是威胁女性健康的最大杀手，手术、放疗、化疗、内分泌、靶向、免疫治疗等综合治疗策略显著改善了乳腺癌患者的无病生存期和总生存期。随着社会发展，越来越多女性因教育、就业等社会因素推迟生育，不少年轻乳腺癌患者在确诊乳腺癌时尚未完成生育计划，因此，患病后能否生育成为乳腺癌患者关注的问题。生育问题不仅对年轻未育的乳腺癌患者造成严重心理负担，甚至会负面影响患者对治疗方案的选择和依从性，因此生育力保存和生育对年轻乳腺癌患者意义重大[1-4]。

传统观点认为妊娠期间雌孕激素升高，因此妊娠可能导致乳腺癌复发率升高。实际情况是否如此，一直是受到关注的热点问题。欧洲一项多中心回顾性研究显示，妊娠不会影响乳腺癌患者的无病生存期，并且结果不受患者激素受体状态的影响[5]。一项纳入11.2万名乳腺癌患者的荟萃分析显示，7,505名确诊乳腺癌后怀孕患者的无病生存期和总生存期均优于未怀孕患者，校正潜在偏倚因素（如患者肿瘤及治疗特征）后，结果仍相似[6]。一项纳入确诊年龄20~39岁乳腺癌患者的研究显示，290名后续成功生育患者的总生存率比1682名后续未生育患者更高（死亡风险比，0.65；95% CI，0.50~0.85）[7]。这些回顾性研究表明，妊娠与较差结局无关，不过它们不可避免地存在选择偏倚。

使妊娠决策变得更加复杂的是，辅助内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗手段，可显著降低复发及死亡风险，疗程一般需要5~10年[8]。由于内分泌药物对胎儿的致畸作用，尝试怀孕前需要停药；而若完成足疗程长时间内分泌治疗后再考虑妊娠，可能使患者错过最佳生育时机，同时内分泌治疗可能降低患者生育能力。目前对于激素受体阳性乳腺癌患者，中断内分泌治疗并完成妊娠是否安全，尚缺乏前瞻性研究数据。

2023年5月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了多中心、前瞻性、单臂临床试验POSITIVE，本研究首次探索了激素受体阳性乳腺癌女性患者暂时中断辅助内分泌治疗并完成妊娠的安全性以及对复发率的影响[9]。本研究第一次给出前瞻性数据，为中断辅助内分泌治疗并完成妊娠的可行性提供了强有力循证医学证据。

POSITIVE研究入组年龄≤42岁、绝经前、有生育意愿、患Ⅰ~Ⅲ期激素受体阳性乳腺癌、已完成18~30个月辅助内分泌治疗，且无复发转移证据的患者。患者可接受术前新辅助或术后辅助化疗及生育力保存。患者于入组前1个月内停止内分泌治疗，洗脱3个月后可开始尝试怀孕。本研究允许将内分泌治疗最长中断2年，用于尝试受孕、妊娠、分娩及哺乳。完成妊娠后强烈建议重启内分泌治疗，以完成计划的5~10年辅助内分泌疗程。

图1. 研究设计

主要终点是随访期间观察到的乳腺癌事件例数（同侧或局部浸润性疾病、远处复发转移或对侧浸润性乳腺癌），即妊娠是否导致乳腺癌复发率升高。次要终点包括受孕能力、妊娠结局、分娩结局、母乳喂养、辅助生殖技术应用、重启内分泌治疗和远处复发情况。

2014年12月至2019年12月，本研究从全球20个国家116家中心共纳入518名患者。入组患者从诊断乳腺癌到入组的中位时间为29个月，中位年龄37岁（范围，27~43岁），34.3%的患者≤35岁。93.4%患者临床分期为Ⅰ或Ⅱ期，29.3%患者有1~3个阳性淋巴结，4.5%患者有4~9个阳性淋巴结。73.7%为HER2阴性，97.0%的HER2阳性患者接受了抗HER2靶向治疗。62%患者既往接受过（新）辅助化疗。既往内分泌治疗中位时长为23.4个月，其中41.7%接受他莫昔芬单药治疗，51.6%接受卵巢功能抑制+内分泌治疗。74.9%的患者既往未生育，51.5%的患者曾采取生育力保存策略，其中卵母细胞/胚胎冷冻是最常用方法。

基于伦理和可行性考虑，本研究采用了SOFT和TEXT研究中1499例患者作为外部对照，匹配了对研究终点有影响的5个临床指标：年龄、体质指数、淋巴结状态、既往芳香化酶抑制剂和化疗应用与否，这使得研究结果更具说服力。

截止至2022年6月1日，中位随访41个月，共随访1638患者-年，44例患者发生乳腺癌事件，小于本研究预先设定的安全阈值46例事件。3年乳腺癌事件发生率为8.9%，外部对照组为9.2%，HR=0.81（95%CI，0.57~1.15）。22例患者发生远处复发，远处复发率为4.5%，外部对照组为5.8%，HR=0.70（95%CI，0.44~1.12）。本研究达到预先设定的主要终点，即妊娠未增加复发风险。

图2. 3年内的乳腺癌事件发生率

本研究中有497例患者可进行次要终点分析，368例（74%）患者至少妊娠一次，215例（43.3%）患者应用了辅助生殖技术。年轻是唯一与成功怀孕显著相关的因素（＜35岁患者有85.7%怀孕，35~39岁患者有76.0%怀孕，40~42岁患者有52.7%怀孕）。怀孕并未增加乳腺癌复发机率（与怀孕相关的乳腺癌事件HR，0.53；95% CI，0.27~1.04）。

317例患者至少有一次活产，占妊娠女性的86.1%，其中顺产者占66%，34%患者剖宫产，11%患者有妊娠期并发症，61.8%患者进行了母乳喂养。317例患者共成功生育365名新生儿，低体重儿（<2.5 kg）比例为7.9%，新生儿出生缺陷比例为2.2%。

图3. 妊娠结局

本研究规定内分泌治疗最长中断2年，在至少2年无疾病复发的415例患者中，304例（73.3%）重启了内分泌治疗。在未重启内分泌治疗的111例患者中，79.3%报告仍在尝试妊娠、正在妊娠或正在母乳喂养。

既往荟萃分析显示，因任何癌症开始化疗后1年内怀孕的女性比开始化疗至少1年后怀孕的女性有更高的早产等并发症风险。考虑到术后化疗对妊娠可能产生的负面影响，本研究中的患者入组时间是在开始化疗后至少18个月。此外，本研究要求内分泌治疗停止3个月后再开始尝试受孕，因此，妊娠期并发症和新生儿出生缺陷比例与一般人群一致，并无明显增加。

此外考虑到激素受体阳性乳腺癌患者长期存在的复发风险和内分泌治疗的重要意义，本研究允许内分泌治疗暂停的最长时间为2年，且强烈建议妊娠完成后重启内分泌治疗，并完成5~10年疗程。研究中允许应用辅助生殖技术，入组患者中40%采用，因此怀孕的比例（12个月时为53.6%）似乎高于在相同年龄女性中报告的比例，这有利于研究结果在临床实践中的可行性。

POSITIVE研究给予临床医生和乳腺癌患者极大鼓舞，符合特定标准的患者中断内分泌治疗，考虑生育是可行且安全的。

当然本研究也有一些局限性，首先，有必要进行更长时间随访，目前的中位随访时间为3.4年，而研究方案设定的10年随访对于确定中断辅助内分泌治疗的安全性至关重要，特别是考虑到激素受体阳性乳腺癌患者长期面临的复发风险，此外还需随访患者的长期生存率。

其次，尽管是前瞻性试验，但仍然可能存在“健康母亲”效应，这可能使研究结果产生偏倚。在本研究中，“健康母亲”效应指的是，临床分期较早、预后相对较好的患者往往更有可能被转诊来参与（或实际参与）试验并成功怀孕。

第三，本研究仅有不到5%的患者有超过4个阳性淋巴结，这部分高危患者如何能更安全地生育是值得关注的问题。

POSITIVE是研究乳腺癌患者妊娠选择的首项前瞻性临床试验。基于研究人群的选择及其主要终点和次要终点结果，本研究对我们临床实践具有指导意义和借鉴作用。本研究证实，激素受体阳性乳腺癌患者完成18~30个月内分泌治疗后，暂时中断内分泌治疗且尝试妊娠并不影响患者短期结局，这为有生育需求的乳腺癌患者提供了新的解决思路和参考依据。然而，目前本研究的随访时间较短，需要通过更长期随访来进一步明确该策略的安全性和最适合人群。

参考文献

1. 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中华医学会外科学分会乳腺外科学组. 中国年轻乳腺癌诊疗专家共识. 中华医学杂志 2023;103:387-403.

2. Ruggeri M, Pagan E, Bagnardi V, et al. Fertility concerns, preservation strategies and quality of life in young women with breast cancer: Baseline results from an ongoing prospective cohort study in selected European Centers. Breast 2019;47:85-92.

3. 中国年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识专家委员会. 年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识. 中华肿瘤杂志 2019;41: 486-95.

4. Sella T, Poorvu PD, Ruddy KJ, et al. Impact of fertility concerns on endocrine therapy decisions in young breast cancer survivors. Cancer 2021;127:2888-94.

5. Azim HA Jr, Kroman N, Paesmans M, et al. Prognostic impact of pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status: a multicenter retrospective study. J Clin Oncol 2013;31:73-9.

6. Lambertini M, Blondeaux E, Bruzzone M, et al. Pregnancy after breast cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2021;39:3293-305.

7. Anderson RA, Lambertini M, Hall PS, et al. Survival after breast cancer in women with a subsequent live birth: Influence of age at diagnosis and interval to subsequent pregnancy. Eur J Cancer 2022;173:113-22.

8. Burstein HJ, Somerfield MR, Barton DL, et al. Endocrine treatment and targeted therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer: ASCO Guideline update. J Clin Oncol 2021;39:3959-77.

9. Partridge AH, Niman SM, Ruggeri M, et al. Interrupting endocrine therapy to attempt pregnancy after breast cancer. N Engl J Med 2023; 388:1645-56.

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