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乳腺癌是40岁或以下妇女最常见的癌症类型，发展中国家的发病率甚至更高，其中9%仍处于生育年龄。对于这一未来的幸存者子集，生育问题可能是一个重大的生活质量问题。在患有激素受体阳性的早期乳腺癌的妇女中，担心以后怀孕会增加乳腺癌复发的风险会影响到怀孕的决定。因为人们认识到，接受辅助性的内分泌治疗5-10年可以大大降低复发的风险，但在这期间，怀孕是禁忌的，卵巢储备自然会下降。关于乳腺癌后怀孕和中断内分泌治疗尝试怀孕的前瞻性数据是缺乏的。NEJM最新刊发的POSITIVE试验旨在解决对内分泌反应性早期乳腺癌的绝经前妇女暂时中断内分泌治疗以尝试怀孕的安全性。在此，本文将分析该实验结果以及怀孕和分娩结果的预设主要分析结果，旨在降低大家对乳腺癌期间停止内分泌治疗对生育的担忧。 乳腺癌（BC）的治疗现状 BC的治疗是多学科的，目前主要的治疗方法是手术、细胞毒性化疗、靶向治疗、放疗、内分泌治疗和免疫治疗。大多数早期乳腺癌患者接受保乳手术联合放疗，或者乳房切除术和前哨淋巴结活检用于腋窝分期，从而最大限度地减少前哨淋巴结阳性女性的腋窝清扫需求。新辅助和辅助治疗常用于乳腺癌的治疗，可能包括化疗和放疗、激素和(或)免疫治疗以及靶向治疗。主要区别在于新辅助(或术前)治疗是在肿瘤切除前进行，有助于缩小肿瘤大小或杀死可能扩散的癌细胞，而辅助治疗通常是在肿瘤切除后进行，以破坏剩余的癌细胞。  乳腺癌的内分泌治疗 内分泌治疗可用于所有特异表达ERs和pr的乳腺癌患者，包括LumA、LumB和正常样乳腺癌患者，也可用于几种乳腺癌的辅助治疗和新辅助治疗。然而，由于这类疗法的局限性，寻找新的ER抑制剂仍在进行中。大多数(80%)BC患者为激素依赖性或ER。在ER受体中，ERα亚型是雌激素在乳腺中的主要作用，而ERβ的活性阻止了肿瘤对雌激素的反应。ESR1基因位于6号染色体q24-q27区域，其编码的ERα是BC中最常见的核转录因子。然而，当存在BRCA1或BRCA2突变时，患者的生存结局较差，因此筛查BRCA突变可能有助于制定治疗策略并改善生存。对于伴有ER病变的MBC患者，内分泌治疗(联合或不联合靶向药物)被推荐作为一线全身抗癌治疗(SACT)。最常用的内分泌治疗是基于使用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、选择性雌激素受体降调剂或降解剂(SERDs)、芳香化酶抑制剂(AIs)、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂。 乳腺癌治疗对生育能力的可能影响 由于乳腺癌诊断和治疗后妊娠的数据提示这可能是安全的，因此对于患早期乳腺癌的绝经前女性，需要考虑在治疗开始前保存生育力的问题。这种咨询需要个体化，需要考虑对患者的复发风险进行风险评估，最好是在多学科背景下进行。在过去的10年里，越来越多的女性适合接受辅助化疗，加上生育年龄较大，有这些担忧的患者数量将增加。化疗引起卵巢早衰的风险取决于妇女的年龄和化疗的类型。据报告，40岁以下女性发生卵巢功能衰竭的风险为22% ~ 61%，而40岁以上女性的风险增加至61% ~ 97%。不同化疗方案对卵巢功能衰竭风险的影响程度不同;6个周期的CMF治疗可导致20% ~ 75%的女性闭经， 6个周期的FEC治疗可导致50% ~ 64%的女性闭经， 4个周期的AC治疗可导致34%的女性闭经， 6个周期的FAC治疗可导致51%的女性闭经， 6个周期的TAC治疗可导致61%的女性闭经。接近自然绝经年龄的年龄将增加化疗导致卵巢衰竭的风险。在化疗期间继续月经的女性或化疗结束后月经恢复的女性中，与未接受过化疗的女性相比，自然绝经的年龄较小。即使化疗后月经恢复，卵巢储备也可能降低和生育力受损。由于没有对辅助化疗开始时的残余卵巢功能进行确定测定，因此在这些问题中，所有计划在乳腺癌治疗完成后妊娠的绝经前女性都需要接受咨询。此外，在化疗前开始的保留生育力方法的成功率优于完成治疗后开始的方法。在患乳腺癌后怀孕的女性中，乳腺癌治疗后接受辅助生殖技术(ART)的25名女性与自然怀孕的180名女性的癌症结局无差异，这提示乳腺癌治疗后ART可能是安全的。  POSITIVE试验 试验方案 OSITIVE试验是一项国际、多中心、研究者发起的单组试验，由国际乳腺癌研究小组（IBCSG；协调小组）和隶属于国际乳腺癌小组的合作小组以及肿瘤学临床试验联盟（包括国家癌症研究所的国家临床试验网络和其他机构）合作设计和进行。年龄在42岁或以下的妇女有资格参加试验；患有I期、II期或III期激素受体阳性的乳腺癌；接受辅助内分泌治疗至少18个月，不超过30个月，希望暂时停止治疗以尝试怀孕。雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2的局部检测结果被用来确定受体状态；激素受体阳性的分界点是1%或更高。患者之前可以接受化疗，无论是否保留生育能力，并且要求没有复发的临床证据。 患者在入组前1个月内停止了内分泌治疗。方案规定，患者在尝试怀孕前有3个月的冲洗期。中断内分泌治疗的时间可长达2年，以便尝试怀孕、受孕（或未能受孕）、分娩和母乳喂养（如果需要且可行）。允许使用辅助生殖技术。如果1年后没有怀孕，强烈鼓励进行生育能力评估。在怀孕和母乳喂养完成后，或在受孕不成功后，强烈建议恢复内分泌治疗，以完成计划中的5至10年的治疗。为了补充主要分析，研究者确定了一个外部对照队列，其中包括来自SOFT和TEXT13的1499名患者（这两个项目旨在比较绝经前激素受体阳性乳腺癌妇女的不同辅助内分泌策略），他们有资格参加POSITIVE试验。次要终点是在所有提供有关疾病、怀孕和内分泌治疗状态的随访数据的患者中进行评估的（次要终点人群）。没有对检测的多重性进行调整，次要终点分析被认为是描述性的。  试验结果 在516名女性中，中位年龄为37岁，从诊断出乳腺癌至纳入研究的中位时间为29个月，93.4%患ⅰ期或ⅱ期乳腺癌。在随访的497例孕妇中，368例(74.0%)至少有1次妊娠，317例(63.8%)至少有1次活产。总共有365名婴儿出生。在1,638患者-年随访时(中位随访时间，41个月)，44例患者发生了乳腺癌事件，这一结果未超过安全阈值。在治疗中断组和对照队列中，乳腺癌事件的3年发生率分别为8.9%(95% [CI]， 6.3 ~ 11.6)和9.2% (95% CI, 7.6 ~ 10.8)。 试验结论 在既往患激素受体阳性早期乳腺癌的特定女性中，与外部对照队列相比，暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠并未带来更高的乳腺癌事件(包括远处复发)短期风险。进一步随访对于了解长期安全性至关重要。 总结与未来展望 现有数据提示，完成乳腺癌辅助治疗后妊娠并不会增加乳腺癌复发或死亡的风险。虽然缺乏高级别证据，由外科、病理学、放射学和肿瘤学等不同领域的专家进行的多学科咨询现在被认为是现代乳腺癌管理的标准。在所有符合条件的女性中，在化疗开始之前，需要与妇科生殖专家合作解决癌症治疗导致不孕的可能性、生育力保存的可能性以及后续妊娠的风险。在每一种情况下，都需要评估妇女的个体风险。除了缺乏关于乳腺癌治疗后妊娠的高级别证据外，还缺乏关于冷冻胚胎或冷冻受精卵母细胞移植前进行1个或数个周期子宫内膜激素准备的安全性数据。这需要在未来的研究中解决。需要更长期的随访来进一步了解这一策略的安全性。尽管如此，这些结果使我们更好地理解了后续妊娠对女性乳腺癌结局的影响。 参考文献： Partridge AH, Niman SM, Ruggeri M,et al, International Breast Cancer Study Group; POSITIVE Trial Collaborators. Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1645-1656. doi: 10.1056/NEJMoa2212856. PMID: 37133584. 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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