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随着世界各国都在被人口老龄化困扰，老年痴呆已经成为医学研究面临的严峻问题之一。 老年痴呆，学称阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），是一种神经系统退化性疾病，临床表现为痴呆、记忆力衰退和认知功能减退，在运动、认知、语言和人格等方面出现不同程度的异常，主要病理特征是老年斑及神经细胞内出现神经元纤维缠结等改变。65岁之前发病称为早期老年痴呆，65岁之后发病称为老年痴呆，在欧美大约有3-5％的65岁以上老人患有阿尔茨海默病。  然而，目前阿尔兹海默病的机制尚未完全明确。现今临床上治疗阿尔兹海默病的药物仍然主要是胆碱酯酶抑制剂、Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体（NMDA受体）拮抗剂以及一些改善脑代谢的抑制药物。而这些药物却只能缓解早期的一些症状，无法阻止病情的进一步发展。因此，寻找能够从根本上治疗阿尔兹海默病的有效治疗方法显得十分重要。 一 干细胞治疗阿尔兹海默病的主要机制 干细胞治疗的作用机制主要分为两种途径： ① 体外诱导直接分化成功能细胞，从而替代原本受损细胞。 ② 体内旁分泌生物活性因子和调节炎症进展的免疫调节因子。 对于阿尔兹海默病而言，其特征是不同类型的神经细胞死亡，这种变异排除了移植特定成熟细胞类型的可行性。因此，利用旁分泌效应刺激内源性修复是干细胞治疗阿尔兹海默病的主要模式。研究表明，干细胞可以与脑内神经网络建立连接，分泌多种神经营养因子来调节神经元突触可塑性，并干预神经发生；并有可能增加脑内的乙酰胆碱水平，最终改善ＡＤ模型动物的记忆和认知能力。  移植干细胞后所产生的旁分泌介质主要有神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）、胰岛素生长因子-1（IGF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）等。此外，炎症的调节也被认为是另一种发生作用机制。学者们在研究中发现人体神经干细胞（NSCs）、间充质干细胞（MSCs）、脂肪干细胞（ASCs）、胚胎干细胞（ECSs）和诱导多能干细胞（IPSCs）都具有独自的特性，可以在干细胞治疗系统中以多种方式加以利用。 二 干细胞在治疗阿尔兹海默病的应用 01 神经干细胞 神经干细胞（NSCs）是可以分化为神经元的一类干细胞，神经干细胞可以分化成３种细胞，即神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。其具有高度分化和再生能力，可以生成大量的脑组织神经细胞群。目前NSCs的移植对神经元替代的有效性仍无定论。与其它干细胞移植的情况不同的是，NSCs移植后的旁分泌效应比其它细胞移植效率高。尤其是NSCs分泌的BDNF对改善患者的认知功能起到很重要的作用。此外，有学者研究发现NSCs移植具有神经保护、神经再生和免疫调节作用。关于NSCs移植的成瘤性和NSCs移植后功能的恢复的作用机制需要做进一步研究。  图1| NCSs治疗阿尔兹海默病的多种途径 02 间充质干细胞 间充质干细胞（MSCs）以其可易获得性、可操作性、广泛研究的特性和神经元分化潜能性在治疗阿尔兹海默病方面受到了许多研究学者们极大的关注。由于其可以通过静脉给药，可穿透血脑屏障，致瘤性低，免疫反应小，使得MSCs作为细胞替代疗法具有一定的治疗优势。 学者们研究发现移植MSCs衍生神经元在体内具有高分化率的功能。MSCs产生的分泌因子能够刺激神经源性细胞的增殖、分化和神经元的生长。许多细胞因子的抗炎和免疫调节作用被认为是有助于神经损伤的恢复。MSCs通过释放可溶性因子获得免疫调节的能力。其可以抑制单核细胞来源的树突状细胞的功能，改变自然杀伤细胞的表型。MSCs的来源具有多样性，脂肪组织来源的间充质干细胞和骨髓间充质干细胞可以分泌多种神经营养因子，脐带血来源的骨髓间充质干细胞可以分化为神经元样细胞。此外，间充质干细胞来源的外泌体(MSC-exos)具有供体来源的特性和最小的免疫原性、不易储存、自然递送载体和低肿瘤形成风险的特点，正成为一种有吸引力的AD治疗工具。  图2| 外泌体的作用机制 03 脂肪干细胞 脂肪干细胞（ASCs）已用于多种类型的神经退行性疾病研究中，其主要作用机制是，在ASCs移植后通过分泌神经营养因子和趋化因子来保护受损或丢失的神经元。在移植ASCs的研究中，ASCs与其它成体干细胞相比，其具有易获得性，无免疫排斥性，无成瘤性等相关特性。ASCs也常用于研究自身免疫性疾病、多发性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎和类风湿关节炎等疾病的实验研究中。因此，ASCs的细胞替代疗法具有广泛的临床应用前景。 04 诱导多能干细胞 诱导多能干细胞（IPSCs）是一种多元的干细胞系，由成纤维细胞重新编程而成。在IPSC技术中，通过过表达四种转录因子（TFs）-Oct3/4，Sox2，Klf4和c-Myc，可以获得与hESCs具有类似多能性的一种干细胞。2006年，ShinyaYamanaka研究小组通过逆转录病毒诱导的这四种转录因子的过度表达，成功诱导了IPSCs。关于免疫反应中，IPSCs的研究显示出不一致的结果。一些啮齿动物的研究发现移植的IPSCs几乎没有免疫排斥性，而另一些研究则发现供体和受体的主要组织相容性复合体不相容从而诱导免疫排斥反应。因此，在开始临床实验之前，IPSCs的免疫排斥问题有待解决。 三 临床研究 临床研究：脐带血间充质干细胞移植治疗阿尔兹海默病12例的临床疗效分析 目的：观察脐带血间充质干细胞移植治疗阿尔茨海默病的安全性、有效性 方法：实验选取12名AD患者，给予脐带间充质干细胞治疗，治疗后观察36周。根据MMSE，PSQI，ADL量表分值情况评定疗效，并对12例患者进行血清CRP、ApoB和HCY水平测定。 结果：12例患者治疗后有10例效果非常明显，2例效果较明显，总有效率100%。治疗前后MMSE，PSQI，WMS评分差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗前患者血清CRP、ApoB和HCY水平显著高于健康人群，治疗后有效的患者血清CRP、ApoB和HCY较治疗前显著降低。 结论：脐带血间充质干细胞移植治疗阿尔茨海默病治疗效果明显，安全性可靠。 四 总 结 阿尔茨海默病是一种进行性的中枢神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。鉴于干细胞的再生潜能，可能在治疗各类神经退行性疾病方面有着巨大的潜力。虽然干细胞治疗的作用机制尚未完全阐明，但许多临床前研究中显示出显著成效的结果。目前为止，干细胞技术还处于发展阶段，它的快速发展和实验研究进展表明了，在阿尔兹海默病的治疗中有着直接和间接的潜在应用。为了使这项技术在临床中转化成功，需要进一步的相关动物研究和临床实验。关于干细胞疗法的安全性、有效性、伦理问题和监管框架，也还有许多问题有待解答。 END |
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