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「深度解读」这个降尿酸的明星药，到底安全不安全？为什么美国FDA会对它做出可能增加心脏相关性死亡风险

前几天，一个患者私信问，说自己“服用非布司他后总是心慌，不敢吃了，这个好多人在吃的降酸药，到底安全不安全？”

因为之前也有人出现类似的问题，而痛风患者在用非布司他降尿酸的人大有人在，感觉这个问题并不是个案，所以很有深度回复的必要。

说起非布司他的安全性问题，不由得想起来在几年前，也就是2017年11月15日，美国FDA给予非布司他“黑框警告”，其原因是和别嘌醇相比，非布司他可能增加心脏相关性死亡风险。

“黑框警告”，是美国FDA要求在处方药的说明书上要求写明的一种对药物不良反应的警告标示，属于最高级别的警告，代表该药物具有引起严重的甚至危及生命的不良反应的重大风险。

人们对非布司他的不安全警示，应该就是基于美国FDA给非布司他的这个“黑框警告”。

那么，非布司他这个降尿酸明星药，网红药到底安全不安全？

首先，痛风是一个和心血管疾病关系紧密的疾病，研究证实，血尿酸水平和急性心梗、脑卒中，以及所有心血管事件都存在一定联系，而且还是独立的风险因素。

而且尿酸高和高血压二者的关系，经常会并存——痛风患者中同时高血压的有25~50%，高血压患者同时尿酸高的高达20~40%。

尿酸高也是冠心病死亡的独立危险因素，统计结果表明，尿酸每高1毫克/分升，心血管死亡风险男性增加9%，女性增加26%。

不过，非布司他是降尿酸的，尿酸降低后，应该多心血管事件风险降低才对，为什么还给“黑框警告”了呢？

看来是另有原因。

首先，我们看看非布司他和别嘌醇两个药的相同和不同。

两个药都是抑制尿酸生成的，别嘌醇1960年上市，非布司他直到2008年才在欧洲上市，第二年在美国上市。别嘌醇是一种广谱的嘌呤抑制剂，它在抑制黄嘌呤氧化酶活性同时，还抑制嘌呤核苷酸磷酸化酶和乳清酸核苷酸脱酸酶的活性，别嘌醇对后面两个酶的抑制就导致了它的不良反应比较多甚至比较重，如严重的超敏反应（和基因HLA-B5801阳性有关）。别嘌醇主要肝脏代谢为活性物质，只通过肾脏排泄，属于单途径排泄，所以一般肾功不全的患者需要注意剂量。

非布司他却不同，属于一种选择性嘌呤抑制剂，只影响黄嘌呤氧化酶，对其他无影响。再者，非布司他在肝脏代谢为非活性产物，大部分从肾脏排泄，一部分从粪便排泄，所以对于中轻度肾功不全的痛风者，非布司他更友好，无须考量剂量问题。。

对于一个新药，美国给予其“黑框警告”也不为过，但需要充足的理由。

作为一个新药，在上市前，肯定会做相关的有效性和安全性研究。研究结果显示在严重心血管不良事件方面（包括胸痛、冠心病、心肌梗死和房颤），非布司他治疗后分别出现了5名/267名，5名/269名，1名/134名，而在治疗组和安慰剂、别嘌醇组都要少数心血管事件病例发生。

正是基于上述研究结果，美国FDA在同意上市批准时，便做出了服用时医生要给以关注心血管安全性的“黑框警告”。

后来的另一个研究针对的是2269名痛风患者，且大部分患者有心血管高危因素或心血管疾病，把患者随机分为非布司他40mg组、非布司他80mg组和别嘌醇300mg组，研究指标除了要观察尿酸低于6毫克/分升外，还要统计药物的安全性评价，尤其是细血管不良事件。研究结果证实，非布司他40mg组没有发生心血管事件，而非布司他80mg和别嘌醇300mg组的心血管事件发生率为0.4%。

这个结果表明非布司他和别嘌醇在心血管事件的发生率或安全性基本相当，不能证明非布司他存有心血管风险。

但是尽管有这个研究做铺垫，美国FDA还是坚持做心血管安全性针对性研究，我们也可以理解，毕竟这样要求就是为了避免新药对合并有心血管疾病的痛风患者有这方面的负面风险。结果表明非布司他没有增加符合心血管事件的发生率，但增加了心脏相关的死亡和全因死亡的风险。

这个结果，就给美国FDA做出非布司他“黑框警告”的依据。

但是，即使有这个黑框警告，也不意味着需要停止服用非布司他，而是再决定给痛风者服用或继续服用非布司他时，要关注心血管安全性信息，严密关注心血管事件。