最久生存期超6年，NK细胞治疗脑瘤，突破血脑屏障限制！

脑瘤占所有肿瘤的1.4%，其治疗选择和生存结果因脑肿瘤的类型而异。化疗、放疗和神经外科手术的治疗进展提高了脑肿瘤患者的生存率，然而，高级别胶质瘤、髓母细胞瘤和弥漫性脑桥胶质瘤等恶性肿瘤的预后令人沮丧，仍存在着不小的复发可能，缺乏有效的治疗手段。

肿瘤异质性以及脑肿瘤细胞逃避免疫系统和抑制抗肿瘤免疫的能力使得包括手术、放疗和化疗在内的积极治疗方案收效不佳；此外，血脑屏障是治疗的另一个主要限制，它阻止了大多数靶向药物全身递送到脑部肿瘤部位，这导致脑瘤的治疗困难重重。

迄今为止，大量研究表明，在许多实体瘤中，有大量的肿瘤浸润NK细胞与良好的预后有关。此外，NK细胞可穿越血脑屏障，迁移到脑部肿瘤组织中。这使得基于NK细胞脑肿瘤疗法成为研究方向之一。

2023年2月15日，一项最新发表在Nature子刊《Precision Oncology》上的综述文章，详细回顾了神经肿瘤学中当前和正在进行的基于NK细胞的临床试验。

脑肿瘤微环境导致NK细胞失活

IL-2/IL-15/HSP70可活化NK细胞

在脑肿瘤微环境中，NK细胞常常会失活，特别是在放化疗后。炎症介质如转化生长因子β（TGF-β）等会导致NK细胞失去原有功能，这一点已经在临床研究中被证实；与此同时，某些分子在肿瘤细胞上的表达可以抑制NK细胞的活性，例如胶质母细胞瘤细胞上表达的主要组织相容性复合物I类分子与NK细胞抑制受体结合并抑制其免疫功能。 

NK细胞在脑瘤微环境失活

IL-15增加与NK细胞细胞毒性相关的分子的表达；IL-2和热休克蛋白70（HSP70）改善体内肿瘤部位内的NK细胞归巢。这表明给予IL-15 / HSP70 / IL-2处理的NK细胞可能是治疗脑肿瘤时考虑的一种有前途的治疗方法。通过释放趋化因子配体5（CCL5）和X-C基序趋化因子配体1（XCL1）增加NK细胞介导的树突状细胞募集可以对存活产生积极影响。

NK细胞脑瘤环境活化策略

成人脑肿瘤：联合治疗放大NK细胞疗效

复发GBM患者存活超6年

对脑肿瘤的人体研究为支持使用NK细胞进行治疗提供了证据。在胶质母细胞瘤患者中，活化的CD16阳性NK细胞的存在与生存率的提高显著相关。活化NK细胞水平的降低与从低级别脑肿瘤向高级别脑肿瘤的过渡相关，因为在低级别胶质瘤中发现的活化NK细胞水平高于高级别胶质瘤。

NK细胞疗法主要集中在克服来自肿瘤微环境的免疫抑制信号，并通过联合疗法放大NK细胞的作用。使用在体外扩增和激活的NK细胞的过继免疫疗法已进入高级别胶质瘤患者的临床试验。

NK细胞治疗成人脑瘤

在一项 I/IIa 期临床试验中，复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者外周血单核细胞的过继、离体扩增和活化的 NK 细胞和T淋巴细胞是安全的，中位总生存期为 22.5 个月，中位无进展生存期为 10 个月。14名患者中5名表现出持久的反应，并且存活了两年以上，最久的长达6年多。

14名GBM患者的PFS和OS

另一项临床试验证实了NK细胞治疗与mTOR抑制剂的联用对成年复发性胶质母细胞瘤患者的安全性，在第6个月时疾病控制率为72%，其中3名患者的肿瘤消退分别持续14个月，22个月和27个月。

此外，基于CAR-NK细胞的疗法的临床试验目前正在进行中。正在评估复发性HER92阳性胶质母细胞瘤患者颅内注射NK-5/28.2.z CAR-NK细胞的安全性和耐受性，以确定2期试验的最大耐受剂量（NCT03383978)。一项评估CAR-NK细胞免疫治疗复发或难治性实体瘤（包括恶性胶质瘤）的试验正在招募患者接受靶向MUC1抗原的新型特异性CAR-NK细胞（NCT02839954)。

儿童脑瘤：定制NK细胞治疗高危脑瘤

6个月疾病控制率达72%

与成人肿瘤相比，儿童脑瘤其肿瘤微环境中免疫抑制性较低，并且二者微环境的表型特征在分子和组织学肿瘤类型之间也有所不同，因此，有必要针对儿童脑瘤研发定制的NK细胞疗法。 

NK细胞治疗儿童脑瘤临床试验

一项1期临床研究使用NK细胞治疗复发性/难治性脑肿瘤，招募21岁以下复发性/难治性髓母细胞瘤、AT/RT以及室管膜瘤患者，脑室内输注NK细胞，9名接受治疗的患者中有8名患者病情进展，其中一名患者病情保持稳定，证实了自身的安全性。

另一项2期STIR临床试验招募了所有年龄段、实体瘤和中枢神经系统肿瘤（复发性/难治性高危恶性脑肿瘤）患者，骨髓或外周血干细胞移植联合Haplo-NK细胞治疗，异体NK细胞的安全性良好，整个队列的1年和2年OS分别为64%和40%，6个月时疾病控制率为72%。

总结

作为T细胞疗法的替代方案，NK和CAR-NK细胞疗法在实体瘤中的使用正在获得动力。由于没有移植物抗宿主病，加上NK细胞来源多，可扩增得到“现成”NK细胞产品，这在侵袭性中枢神经系统肿瘤中即时可用性至关重要，因为治疗不能等待生产延迟。

NK细胞可通过突破血脑屏障，到达脑部肿瘤部位，已有的临床试验显示出一定的疗效。但还需要更多的研究和临床试验进行论证，进一步提高NK细胞治疗脑部肿瘤的疗效。

参考文献：

1.Advances in NK cell therapy for brain tumors.NPJ Precis Oncol.2023