犬肝病时营养——病生理（Physiopathology）

肝脏疾病是犬猫临床中非常常见的疾病，例如犬中毒性肝损伤、猫肝脂质沉积综合征。由于肝脏在维持机体代谢和功能等方面具有不可取代的作用，所以肝损伤所致的异常常可导致非常严重的后果，一些急性肝损伤甚至引起死亡。为了增加肝脏疾病的诊断和治疗准确性，在众多检测指标中准确鉴别肝脏的异常变化，理解肝细胞功能紊乱时机体变化是非常必要的，即肝病病生理机制。

1. 肝细胞功能紊乱能引起多种代谢失调
肝细胞功能紊乱伴有多种代谢失调，这些代谢失调改变着营养物质的利用（见下表，肝脏疾病营养结果）。蛋白质、碳水化合物和脂肪的代谢变化反映了神经内分泌介质的影响，特别在禁食时尤为重要。由于肝脏降解下降，血清胰高血糖素和胰岛素浓度升高，且以高胰高血糖素血症占主导。这使得肝糖原储存耗竭更快，并导致蛋白质过早分解以为糖异生提供氨基酸。许多病例禁食性低血糖被外周葡萄糖氧化代偿性下降和糖异生增加所抑制。外周脂肪分解也增加，产生脂肪酸以供能量产生。慢性肝脏疾病患犬长期食物摄入不足将导致进行性脂肪和肌肉丢失，加重肝病时的营养不良（见下图，肝病诊断）。

X

肝病诊断 FONT>

肝脏具有非常大的功能储备，能长时间保持内环境稳定和减少分解代谢，即使是严重损伤。所以，代谢改变和出现肝功能障碍临床症状通常表明存在非常严重的肝病。

肝病时营养结果
本质变化	临床影响
碳水化合物代谢
肝糖原储存下降	低血糖（急性肝病）
糖异生增加	肌肉消耗，营养不良
葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗	高血糖（终末期肝病）
脂肪代谢

脂肪分解增加	营养不良
胆汁酸分泌减少	脂肪和脂溶性维生素吸收不良
	脂肪痢
	凝血紊乱
蛋白质代谢
分解代谢增加	营养不良，HE
外周BCAA利用增加	引起HE
尿素循环受损	HE
白蛋白合成减少

r>

低白蛋白血症
凝血因子合成减少	凝血紊乱
维生素代谢
储存减少	氧化损伤（维生素E）
维生素A、D、E、K吸收减少（胆汁淤积）	凝血紊乱（维生素K）
矿物质和微量元素
肝脏铜含量增加（肝铜中毒）	氧化损伤，肝炎
	锌含量降低
	抗氧化

保护能力下降

解毒和排泌
胆红素排泌下降	黄疸
解毒能力下降（药物，氨）	HE

2. 碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢
碳水化合物
肝脏在维持机体血糖水平方面具有不可取代的作用，因为它是葡萄糖储存（作为糖原）的主要器官，在禁食期间通过糖原分解提供葡萄糖。肝脏疾病可导致肝糖原储量快速耗竭，然后葡萄糖需要通过肌肉蛋白质分解为氨基酸而提供。这增加了肌肉的消耗和氮负荷，可能引起高氨血症和肝脑病。在严重急性肝病和门体分流病例可能出现禁食低血糖，这是由于糖原储存和糖异生不足所致。相反，肝硬化时由于肝脏清除糖皮质激素下降可引起轻度高血糖。

脂肪
肝脏在脂肪合成、氧化和转运方面具有重要功能。为了提供脂肪酸供能，肝脏疾病可引起外周脂肪分解增加，当肝脏脂肪酸氧化速率升高时引起脂肪消耗。
通过胆汁的合成和分泌，肝脏在脂肪和脂溶性维生素（A、D、E、K）消化和吸收方面扮演着重要作用。尽管如此，由于一些日粮甘油三酯在胆汁酸完全消失时仍能被吸收，所以肝脏疾病时脂肪吸收不良并不常见。
严重胆汁淤积性肝病，肠道脂肪酸利用减少能引起脂肪、脂溶性维生素和一些矿物质吸收不良。肝脏是胆固醇合成的唯一场所，在急性肝功能衰竭和门体分流时可出现低胆固醇血症，而堵塞性黄疸则可出现高胆固醇血症。

蛋白质
肝脏在蛋白质合成和降解中具有无可取代的作用。其控制着多数氨基酸的血清浓度，除了支链氨基酸（BCAA），它由骨骼肌调控。肝脏合成循环中的多数血浆蛋白，是白蛋白的唯一合成部位。
白蛋白具有相对优先合成地位；除非疾病为长期性且伴有营养不良，否则不会出现低白蛋白血症。
此外，肝脏合成多数凝血因子。肝功能衰竭时合成缺乏可导致凝血时间延长（↑PT、↑PTT），不过这仅仅发生于凝血因子减少到正常30%以下时。然而，弥散性血管内凝血是肝病最常见的凝血紊乱，多数能引起自发性出血。长期胆管堵塞所致维生素K吸收减少也可引起凝血时间延长，不过这些可通过注射维生素K1纠正。
急性病例，骨骼肌和其他组织功能性蛋白能被分解以满足机体防御性蛋白质合成的需要。对于慢性肝病，分解代谢病因为多因素性。对于肝脏疾病，由于外周释放增加和肝脏清除减少，血浆芳香族氨基酸（AAA）浓度升高，但BCAA浓度下降，这是因为肌肉为了满足能量需要利用增加所致。AAA和BCAA浓度失衡在HE病理机制中具有作用，尽管重要性仍不确定。
L-肉毒碱是长链脂肪酸由细胞浆转移至线粒体的必需辅助因子。肝脏是维持机体L-肉毒碱内环境稳定的中心器官，在慢性肝病时其代谢可通过多种方式受损。肝病时由于肉毒碱或其前体摄入不足、肝脏合成减少或周转增加而引起L-肉毒碱缺乏。在实验动物，添加L-肉毒碱可抵抗氨所致的HE，对于猫肝脂沉积综合征的发展也具有抑制作用，但这一作用在犬仍未确定。

L-肉毒碱作用模式：L-肉毒碱被整合入酶链，后者通过线粒体膜转运长链脂肪酸。这使得脂肪酸转运入线粒体内部。缺乏时，转运系统被破坏，能量产生缺乏。

肝脏调控着多种代谢功能。更重要的是，它：

- 维持血糖水平、氨基酸和微量元素的稳定

- 合成白蛋白和凝血因子

- 解毒和排泌内源性和外源性代谢产物（即，氨、药物和毒素）

- 调节免疫功能

- 调节激素平衡

在所有肝病中蛋白质分解代谢均增加。对于存在感染或胃肠道出血患病动物，蛋白质崩解增加，由于氨产生增加所以可加重肝脑病病情。

3. 微量营养代谢
维生素
肝脏储存有多种维生素，并将其转化为具有代谢活性形式，所以在肝脏疾病时可导致肝脏内储存的维生素缺乏，诸如B族维生素。由于肝细胞再生需要、代谢活性降低和尿液丢失增加，肝病时缺乏加重。B族维生素缺乏在人患有肝病时常见，也可能发生于犬。
犬可合成维生素C，但不能储存。肝病时其合成也可能受影响。
任何损伤胆汁酸肠肝循环或脂肪吸收的因素均可引起脂溶性维生素A、D、E、K缺乏，其中维生素E和K缺乏最为显著。维生素E是一种重要的抗氧化剂，保护脂蛋白和细胞膜免受脂肪过氧化。此外，维生素E缺乏，慢性肝病时常见，可使得机体对氧化应激敏感性增加，进行性肝损伤加重。犬维生素K缺乏容易识别，因为其发展迅速且通过检测凝血时间可发现。

矿物质和微量元素
铁、锌和铜是储存于肝脏内主要的微量元素。铁和铜浓度较高时具有肝毒性，但在犬仅仅铜表现有潜在的肝毒性。
肝脏对于维持铜内环境稳定具有重要作用，这是因为它接纳了多数吸收的铜，通过调控胆管排泌调节潴留的量。原发性铜代谢缺陷或伴有长期胆汁淤积性肝铜排泌下降可继发肝铜蓄积。对于患有原发性铜储积性疾病犬，在出现肝脏损伤或胆汁淤积前铜已蓄积。百灵顿梗肝铜大量储积已证明可导致线粒体损伤、活性氧和自由基产生以及肝细胞损伤。
锌是多种生物过程的必需辅助因子，具有抗氧化、抗纤维化特性，并可提高尿素生成。

慢性肝脏疾病时常见锌缺乏，这是由于日粮摄入较少、肠道吸收减少和尿液排出增多所致。缺乏可导致对氧化应激抵抗力下降和尿素循环中氨解毒减少，因此可促发肝脑病。

锰是另一种具有抗氧化能力的微量元素，在肝硬化时缺乏。

抗氧化剂
大量证据表明自由基在许多肝病中具有重要作用，它们通过脂肪过氧化和其它机制损伤细胞大分子，引发和恶化肝损伤。在炎症、胆汁淤积、免疫疾病和接触重金属及毒素时自由基生成增加。机体存在大量日粮和内源性酶抗氧化防御系统控制着自由基产生。自然防御系统的破坏可导致氧化应激。肝病时这类破坏可能发生（见下表，抗氧化防御）。

肝病时氧化应激病因

抗氧化防御
日粮抗氧化剂	内源性酶系统
维生素E

超氧化物歧化酶

维生素C	谷胱甘肽过氧化物酶
牛磺酸	过氧化氢酶
类胡萝卜素

4. 解毒和排泌
肝脏是内源性中间代谢副产物（例如，氨）和胃肠道吸收的外源性物质解毒的主要部位，所有这些在肝脑病发生中均具有一定的作用。精确的发病机理可能是多种因素所致，可能原因包括肠道衍生的基质如氨肝脏清除减少、氨基酸神经传递和内源性苯二氮卓类物质改变。氨是与肝脑病关联最大物质，尽管血清氨浓度与肝脑病程度关联很差。

氨代谢-大部分氨由肠道内尿素酶产生细菌所产生