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肥胖患者的内分泌检查 编译/陈康 摘要 肥胖是一种正在显现的流行性疾病，患病率为~20%。虽然简单的BMI检测可能是肥胖的一种简单化方法，但BMI很容易计算，目前没有数据表明更复杂的方法更有助于指导肥胖的内分泌工作。BMI增加会导致一些激素变化。此外，伴随的激素疾病可能存在于肥胖中，必须正确诊断——而这反过来可能会导致更难，因为肥胖本身会导致身体改变。 目前的欧洲内分泌学会肥胖内分泌检查临床指南认可肥胖中许多内分泌疾病的患病率增加。鉴于甲状腺功能减退在肥胖中的高患病率，建议对所有肥胖患者进行甲状腺功能检测。对于皮质醇增多症、男性性腺功能减退和女性性腺功能障碍，仅在临床怀疑存在潜在内分泌紊乱的情况下才建议进行激素检测。 指南强调，应强调肥胖导致的体重减轻是恢复激素失衡的关键，治疗内分泌紊乱对体重减轻的作用有限。 1.建议摘要 本指南中的推荐(R)按推荐/ecommendation (强建议/ strong recommendation)和建议(弱推荐/ weak recommendation)措辞。指南仅对支持诊断策略建议的证据进行了正式分级。这些建议背后的证据质量分为极低(+000)、低 (++00)、中(+++0)和强(++++)。参见“指南开发所用方法总结”一节。基于良好临床实践和/或小组成员经验的建议未分级。 总体推荐 2.肥胖——简介 肥胖是一种新出现的疾病，在糖尿病、高脂血症、高血压、心血管疾病和癌症等非传染性疾病的发展中起着中心作用(1)。由于与2型糖尿病关系密切，故将两病合并称为“diabesity/糖胖病”，并相应治疗(2)。随后，肥胖成为医学不可分割的重要部分，多学科欧洲指南已经发布(3)。 大多数欧洲国家的实际肥胖率约为20%(3)。自1986年欧洲肥胖研究协会(EASO/ the European Association for the Study of Obesity)成立以解决新出现的肥胖问题以来，这一数字几乎增加了两倍(4)。患病率存在明显的异质性；然而，男女之间的患病率没有系统的差异(5)。 患病率数据仅揭示了部分问题，因为BMI已被用作超重和肥胖的单一指标。如果认为大量正常和超重人群中也存在不健康的内脏脂肪和/或体脂增加，则具有激素、代谢和疾病含义的不健康体脂的负担甚至更高(6)。尽管单纯BMI检测法可能是一种过于简单的肥胖方法，但在整个指南中仍使用基于BMI的肥胖定义(BMI> 30.0 kg/m2)。主要原因是BMI在临床实践中很容易计算，也是因为目前没有数据表明更复杂的方法更有助于指导肥胖的内分泌检查。 身体肥胖的增加会导致一些激素变化，最明显的例子是胰岛素抵抗。此外，可能存在伴随的激素疾病，必须正确诊断——而这反过来因为身体肥胖本身会引起变化，可能更难。肥胖与激素之间的双向关系(肥胖是激素改变的原因和结果)在概念上如图1所示。肥胖的主要激素变化如表1所示。表2中列出了可能导致肥胖的不同疾病。
  目前的欧洲内分泌学会临床指南主要关注肥胖患者的内分泌检查；尽管不是其主要焦点，但确实讨论了肥胖患者激素改变的潜在治疗后果。本文未关注综合征型肥胖。 （可略过） 3.1.指南工作组 本指南由欧洲内分泌学会(ESE)制定。工作组主席Renato Pasquali和Olaf德克斯(方法学专家)由ESE临床委员会任命。Hermann Toplak是欧洲肥胖研究协会(EASO)的代表。多学科小组由以下专家组成:Renato Pasquali(意大利)、Mariana P Monteiro(葡萄牙)、Felipe Casanueva(西班牙)、Ferruccio Santini(意大利)、Martin Haluzik(捷克共和国)、Severine Ledoux(法国)、Javier Salvador(西班牙)、Hermann Toplak(奥地利)、Olaf德克斯(荷兰，方法)和Leonie van Hulsteijn(荷兰，方法)。工作组举行了两次面对面会议(2018年2月和2018年9月)。讨论达成共识；在提出建议的理由中考虑了少数群体的立场。 3.2.目标群 本指南是为参与肥胖患者诊治的医疗服务提供者制定的，涵盖了广泛的医生群体。因此，制定指南时并没有将罕见形式的肥胖纳入特定目标。 3.3.目的 本指南的总体目的是为临床医生提供肥胖内分泌检查的实际指导。在临床实践中，诊断和治疗决策不仅应考虑建议，还应考虑治疗医师的临床判断。因此，建议绝不意味着取代临床判断。 3.4.用于指南制定的方法总结 前面已经更详细地描述了所使用的方法(11)。简而言之，该指南使用GRADE(建议评估、制定和评估的评分)作为方法基础。第一步是确定临床问题(见第3.5节)，第二步是系统的文献检索(见第3.6节)。这些建议背后的证据质量分为极低(+000)、低 (++00)、中等(+++0)和强(++++)。两个问题阻碍了肥胖内分泌检测证据的正式分级:缺乏肥胖大多数内分泌状况的参考标准；当对诊断研究进行正式分级时，这种参考标准的存在是至关重要的(12)。其次，诊断策略的分级是可能的，但是，它要求研究在临床有效性和危害方面比较不同的策略(12)。此类研究尚未在肥胖患者中进行。 对于建议，我们考虑了:(1)证据的质量，(2)期望和不期望结果的平衡，(3)价值和偏好(患者偏好、健康目标、成本、实施的可行性等)。)，(4)专家组的临床经验(13,14)。建议的措辞为推荐(强建议)和建议(弱建议)。强推荐的含义可表述如下:专业人士(临床医生、政界人士和患者)希望管理按照建议行事。对于较弱建议，大多数人仍会按照指南行事，但相当多的人不会(14)。基于良好临床实践和小组成员经验的建议未分级(15)。建议来自指南制定委员会的多数共识。所有建议都附有解释为什么提出具体建议的文本。 3.5.临床问题、资格标准和终点定义 本指南主要针对肥胖的内分泌检查，即诊断问题。尽管可以在随机试验中比较诊断策略(即何种诊断试验与最佳发病率和死亡率结果相关)，但据专家组所知，尚未公布肥胖方面的此类试验。指南专家组认为，对肥胖中最常见内分泌疾病患病率的系统综述作为指南的证据基础具有相关性。随后对甲状腺疾病、自主皮质醇分泌、性腺功能减退(雄性)和高雄激素血症(雌性)的患病率进行了文献检索和系统回顾(表3)。本文综述如下，并作为独立论文发表(16)。  3.6.文献检索与选择描述 对电子医学数据库进行了文献检索。我们仅考虑了纳入> 10例患者的论文，因为肥胖并不罕见，并且< 10例患者的研究可能存在选择偏倚。对于所有被视为肥胖的文献，肥胖被定义为BMI≥30 kg/m2和/或腰围过大，以此表示腹型肥胖(基于所包含文献中使用的不同标准的增大定义)。总体上，考虑了3819篇可能相关的论文；纳入68篇(两项研究评估了甲状腺功能减退和皮质醇增多症(16))。 3.7.审查过程和其他学会的认可 该领域的专家审查了指南草案；它还被提交给ESE成员征求意见。然后，专家组讨论并酌情实施了所有意见和建议。 （可略过） 有关审核的详情，请参阅(16)。总之，根据19项研究，肥胖症中甲状腺功能减退的患病率为14.0%(95% CI:9.7–18.9)；亚临床甲状腺功能减退症的患病率为14.6%(95% CI:9.2–20.9)，同样基于19项研究。对于临床和亚临床甲状腺功能减退症，所报告的患病率在所纳入的研究之间有很大差异，表明存在潜在的临床异质性。 对于皮质醇增多症，根据22项研究，发现总体患病率较低，为0.9%(95% CI:0.3–1.6)。对于男性性腺功能减退，根据游离睾酮检测，发现合并患病率为32.7%(95% CI:23.1–43.0)；11篇纳入文献中报告的患病率范围为16-52%，也提示潜在的异质性。对于女性高雄激素血症，报告的PCOS病患病率在9.1至25%(三项研究)之间，高于预期(17)。 5. 详细推荐和解释 5.1.一般性建议 R.1.1 .对所有患者而言，建议检测体重和身高以计算BMI值很有价值，因为肥胖是一种重要疾病，通常仍未确诊。对于常规诊治，将肥胖定义为BMI> 30 kg/m2足以作为第一个诊断指标。检测腰围可提供额外信息，尤其是在BMI< 30 kg/m2的情况下。 理由: 肥胖(定义为BMI> 30 kg/m2)在大多数情况下与高脂肪质量相关，因此BMI被视为肥胖的适当指标，足以作为第一诊断指标。
最近，EASO建议对肥胖症IV-VI进行相应的进一步分级(6)；
R.1.2 . 推荐不要将所有肥胖患者常规转诊至内分泌专科医生。 理由: 在大多数情况下，尽管肥胖是内分泌和代谢失衡的一种情况，但肥胖不是由其他内分泌疾病或激素紊乱引起的。此外，肥胖的患病率如此之高，以至于在大多数国家，标准的内分泌专科医生转诊与可用资源不相容。 如果明确怀疑存在内分泌疾病(如内源性皮质醇增多症、男性性腺功能减退或女性雄激素过多)，应咨询内分泌学家。此外，由于内分泌紊乱的患病率与肥胖的严重程度有关，且内分泌疾病的临床体征和症状可能难以与肥胖区分，因此我们建议在病态肥胖患者中考虑转诊至内分泌专科医生。 转诊至内分泌专科医生的其他原因包括治疗抵抗性肥胖和/或体重快速增加以及减重手术的候选者。 R.1.3 . 推荐强调肥胖中的体重减轻是恢复激素失衡的关键。 理由: 对于大多数激素(TSH、皮质醇、睾酮)，正常的平衡通常在体重减轻后恢复，与治疗策略无关(详见以下章节)。 R.1.4 .在肥胖的激素评估中，推荐考虑干扰激素检测的药物和膳食补充剂。 理由: 除了用于控制肥胖并发症的一般药物外，肥胖患者通常还使用几种膳食补充剂，以促进体重减轻或健康、控制葡萄糖代谢或预防心血管事件。这些外源性物质中的一些可干扰各种激素轴的调节以及干扰激素测定(2,18,19)。 5.2.甲状腺功能检查 R.2.1 . 推荐对所有肥胖患者进行甲状腺功能检测。(+++0) 理由: 甲状腺功能的评估通常独立于肥胖，因为甲状腺功能减退是最常见的内分泌疾病之一。在欧洲，显性甲状腺功能减退的患病率在0.2%-5.3%之间(20)和4-10%之间亚临床甲状腺功能减退症(21);欧洲未确诊的甲状腺功能减退症的患病率估计约为5%(22)。 甲状腺功能减退的症状(如疲劳、抑郁、痉挛、月经紊乱或体重增加)无特异性(23)，并可与肥胖的人相混淆。甲状腺功能减退很容易通过血液检查诊断。大多数情况下不建议对一般人群进行筛查(24)，尽管已经确定了一些高危人群；有趣的是，肥胖不在这些病症之内(20,24)，但最近提出了检测TSH在肥胖症中的价值(25)。此外，建议重度肥胖患者在减重手术前进行TSH筛查。肥胖患者中亚临床甲状腺功能减退的患病率较高。值得注意的是，一项研究发现，与普通人群相比，显性或亚临床甲状腺功能减退症增加了10倍(26)。在我们的荟萃分析中(16)，肥胖患者中甲状腺功能减退的患病率为14.0%(95% CI 9.7-18.9)；亚临床甲状腺功能减退患病率为14.6%(95% CI 9.4 ~ 20.9)。 经常评估肥胖患者的甲状腺功能，以期确定肥胖的原因和/或抵消减重努力的原因。当然，甲状腺激素在能量代谢中具有重要作用，甲状腺功能减退确实可以通过增加脂肪量(由于静息能量消耗的轻度减少和体力活动的减少)以及液体潴留(由于糖胺聚糖的累积)来诱导体重增加(20,27)。然而，尽管体重增加是甲状腺功能减退的常见主诉(28)，它通常具有有限的范围(27)。总之，治疗明显的甲状腺功能减退只会使体重减轻一点点(通常少于10%)(29,30,31)，表明严重肥胖通常不是继发于甲状腺功能减退。多项研究显示TSH与BMI病之间存在正相关(32,33)，一些研究表明，甲状腺激素的微小变化，即使在正常范围内，也可能促进体重增加(34)，或削弱由饮食引起体重减轻(35)或减重手术(36)效果。但是，一些纵向研究表明，甲状腺激素的变化是体重增加(BW)的副作用，而不是原因(37)。此外，甲状腺功能异常通常在通过热量限制获得的体重减轻(38,39)或通过减重手术(21,36)后改善。这表明在肥胖症中，血清TSH的增加(在没有甲状腺自身抗体的情况下)可能是适应性反应(40)，而不是主要事件(另见5.2.4/41)。因此，与肥胖相关的甲状腺功能亢进症必须与自身免疫相关的亚临床甲状腺功能减退症区分开来。 没有研究直接评估在肥胖人群中进行筛查与不进行筛查相比的获益和危害(42)。但是，如果存在“真正的”甲状腺功能减退，则会增加肥胖的风险，从而形成心血管风险因素和代谢综合征的特征(21)。甲状腺功能减退导致不利的血脂谱，因此，可能增加血管风险(43,44)。最后，未经治疗的甲状腺功能减退可能会破坏减重尝试（效果）。 总之，由于甲状腺功能减退症相当普遍，可能会加重肥胖患者的体重增加并加重合并症，且评估简单，治疗便宜且安全，因此我们建议评估肥胖患者的甲状腺功能。 R.2.2 . 推荐基于TSH进行甲状腺功能减退检测；如果TSH升高，应检测游离T4和抗体(抗TPO) (++00)。 理由: 根据美国指南(45)，TSH是绝大多数临床情况下甲状腺功能障碍的最佳筛查试验，其中正常TSH足以排除原发性甲状腺功能减退症。中枢性甲状腺功能减退症，TSH浓度低至正常水平，fT4浓度过低，这种情况很少见，仅占甲状腺功能减退症病例的不到1%(46)。因此，只有当TSH升高或怀疑存在原发性甲状腺功能减退以外的疾病时，尤其是当提示垂体疾病、甲状腺激素抵抗综合征或TSH正常的甲状腺功能减退症状时，才需要检测fT4(46)。在这种情况下，应该衡量游离T4而非总T4(45)。 甲状腺功能减退症最常见的原因是慢性自身免疫性甲状腺炎。在约11%的一般人群中检测到甲状腺抗体浓度升高(47)，而肥胖研究提供了矛盾的结果(48,49)。甲状腺抗体谱有助于诊断自身免疫性甲状腺功能减退症，并确定患者发生甲状腺功能减退症的风险。在TSH增加的患者中，甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体可预测明显疾病的进展，TPO抗体水平> 500 IU/mL表明进展风险增加(27,49)。因此，在亚临床甲状腺功能减退的情况下，建议评估TPO抗体(45)。虽然有关于甲状腺球蛋白抗体的价值的讨论(25)，特别是在肥胖的情况下，目前的证据太弱而不能推荐检测甲状腺球蛋白抗体(50);在个别情况下，可考虑甲状腺球蛋白检测。 R.2.3 .对于TSH升高的患者，不推荐常规检测FT3。 理由: 检测总的或游离的三碘甲腺原氨酸(T3)对于检测甲状腺功能减退(20)无用，因为由于TSH升高对剩余功能性甲状腺组织的过度刺激，水平通常是正常的。此外，FT3水平难以解释，因为许多急性或慢性甲状腺外疾病(涉及营养状况和全身炎症)可降低T4向T3的转化，这种机制被称为“非甲状腺病态/ non-thyroidal illness”、“正常甲状腺病态综合征/ euthyroid sick syndrome”或“低T3综合征/ low-T3 syndrome”(51)。关于肥胖人群中非甲状腺疾病发病率的数据很少，但有一份文献认为炎症可能会增加肥胖中的非甲状腺疾病(52)。相比之下，FT3已被描述为在肥胖人群中高于瘦人群，这主要与营养状况(53)。这表明FT3在肥胖中的解释并不简单。 R.2.4 .建议对肥胖患者应用与非肥胖患者相同的正常激素值（甲状腺功能）(+000)。 理由: 甲状腺功能减退的定义基于统计参考范围(20,45)，第三代TSH分析的参考范围具有实验室特异性。在一般人群中，该上限通常约为4 mIU/L(45)。肥胖与甲状腺参数的改变有关:TSH水平通常高于正常体重、年龄和性别匹配的个体，并且与BMI相关(48)。BMI与FT3和FT4的关系不一致，但描述了BMI与FT4之间的负关系以及BMI与FT3之间的正关系，FT4/FT3比值下降(48,53)。TSH升高可能反映了甲状腺激素浓度的降低，其原因是肥胖患者血浆量增加或甲状腺激素处置率增加，进而导致垂体-甲状腺轴代偿性激活(54)。这一解释符合肥胖患者FT4水平较低，甲状腺功能减退伴肥胖患者需要较高剂量的替代L-甲状腺素的情况。解释这些变化的其他机制包括瘦素和胰岛素的增加(27)。 一些作者主张肥胖有特定的标准。值得注意的是，在一项大规模横断面研究中，正常体重组的TSH范围估计为0.6–5.5 mIU/L，病态肥胖组估计为0.7–7.5 mIU/L。此研究显示，通过使用正常体重范围，病态肥胖类别中高TSH水平的患病率增加了三倍(53)。然而，尚无确凿证据表明使用肥胖人群的特定参考值有助于确定需要治疗的甲状腺功能障碍患者。 R.2.5 . 推荐在肥胖患者中治疗明显的甲状腺功能减退(TSH升高和FT4降低)，而不考虑抗体(++00)。 理由: 尽管这个问题仍然存在争议(55)，如果出现明显的甲状腺功能减退症，或TSH >10 mIU/L的轻度甲状腺功能减退症，应考虑采用左旋甲状腺素替代治疗，与当前指南一致(45)。L-甲状腺素是首选激素；没有证明L-甲状腺素和L-三多甲状旁腺素组合的其他获益(56)。如果无法获得实验室特定的正常值，则应考虑TSH目标值0.45–4.12 mIU/L(45)。应根据甲状腺激素水平和临床情况指定初始L-甲状腺素剂量(45)，并随后通过定期评估血清TSH进行调整。不建议将FT3和FT4检测用于治疗监测。在选择起始剂量和剂量递增时应谨慎用于长期明显甲状腺功能减退的患者，尤其是老年人和/或患有心血管疾病的患者。 在肥胖症中，甲状腺功能减退治疗后静息能量消耗轻度增加(34)，但是仅实现了适度的体重减轻(29)，主要由体内多余水分的排泄决定。TSH的目标与一般人群相同，不应为减少BMI而进行调整。L-甲状腺素剂量通常在通过减重手术实现体重减轻后降低(57)。 R.2.6 .在甲状腺功能正常的情况下，推荐不要使用甲状腺激素治疗肥胖。(++00) 理由: 在过去的一个世纪中，甲状腺激素制剂及其衍生物已被广泛用作抗肥胖药物(关于源自绵羊的甲状腺提取物的减重效果的第一份临床报告可追溯到19世纪90年代)，并且有时仍被不适当地处方，尽管针对其在正常甲状腺肥胖受试者中的使用提出了具体建议(45)。这种误用的基本原理源于众所周知的甲状腺激素与静息能量消耗之间的联系，在流行的谬误中，这种联系经常被转化为甲状腺功能减退与肥胖之间的联系。此外，有人主张，热量剥夺期间FT3水平的降低是低热量饮食失败的一个可能原因。已进行了几项研究，以调查甲状腺激素或其类似物促进体重减轻的能力，而不会因医源性甲状腺毒症产生不良作用(58,59,60)。总体而言，这些研究仅显示轻微的疗效影响，同时观察到尿氮排泄增加，表明除了对骨代谢和情感状态产生不利影响外，还出现了无脂肪组织损失。此外，在已经具有心血管疾病风险的肥胖患者中过量的甲状腺激素可能促进心律失常、心力衰竭或缺血事件的发生(61)。甲状腺激素除了能减轻体重外，还能改善肝脏脂质代谢，这也是肥胖的一个论据。开发假定可改善代谢参数而不影响心率的TRβ选择性激动剂没有得出结论性结果，且尚未开发出在肝脏中特异性递送FT3的组合肽(62)。 R.2.7 . 推荐不应在肥胖患者中治疗高促甲状腺激素症/hyperthyrotropinaemia (TSH升高和FT4正常)，以减轻体重 (++00)。 理由: 在FT4正常的情况下，TSH略增(< 10 mIU/L)是肥胖症的常见表现，其本身不足以诊断为原发性甲状腺功能减退症。Whickham调查估计，亚临床甲状腺功能减退症向显性甲状腺功能减退症的每年进展发生在2–5%(63)，并且肥胖的比率可能更低(64)。很少有临床试验研究L-甲状腺素治疗肥胖人群的潜在获益和安全性。随机对照试验报告，与安慰剂相比，左旋甲状腺素治疗在BMI亚临床甲状腺功能减退症中无相关差异(42)。最近的一项荟萃分析显示，治疗亚临床甲状腺功能减退症并不能改善超重或生活质量等临床症状(65)。治疗的危害研究很少，报道也很少，在接受L-甲状腺素治疗的患者中经常发现TSH值低，这可能会导致副作用。实际上，接受L-甲状腺素治疗的患者中有10%-33%的TSH值低于正常值，其中约三分之一至一半的TSH水平低于0.1 mIU/L(66)。 肥胖患者常主诉提示甲状腺功能减退症的症状，可能提示医师引入甲状腺激素治疗。如前所述，不应仅根据甲状腺功能亢进症的发现开始甲状腺激素治疗，因为体重减轻的可能性很小，可能会阻止患者寻求适当的肥胖治疗。 R.2.8 .建议在决定是否治疗高促甲状腺激素症/hyperthyrotropinaemia 时，应考虑TSH水平、甲状腺抗体和年龄。 理由: TSH升高更明显与发生甲状腺功能减退的风险更高有关(67)。尽管普遍认为应治疗TSH水平高于10 mIU/L的甲状腺功能减退(45)，TSH水平为4.5–10 mIU/L的患者是否受益以及受益人群不太确定。在决定开始治疗轻度甲状腺功能减退时，应考虑其他因素。甲状腺自身免疫(见5.2.2)的存在或原发性甲状腺功能减退症的其他原因共存(例如甲状腺功能亢进的既往放射性碘治疗或破坏性甲状腺炎病史)，特别是在年轻受试者或育龄妇女中，应提示使用L-甲状腺素治疗。相比之下，年龄较大(> 70岁)尤其是同时患有(心血管)疾病的患者，应根据随访策略作出决定(45)。健康状况良好且TSH >10 mIU/L的老年患者建议接受L-甲状腺素替代治疗(68)。轻度甲状腺功能减退与冠心病之间的联系通常仅在最年轻的人群中观察到，相反，队列研究表明，极端长寿与TSH水平升高有关(68)。此外，在“信任甲状腺试验/ Trust Thyroid Trial”中，左旋甲状腺素对患有亚临床甲状腺功能减退症的老年人的临床症状无明显获益(69)，但未在老年肥胖患者中进行具体试验。 在育龄妇女中，亚临床甲状腺功能减退症与不孕、不良妊娠和新生儿结局风险增加以及后代神经认知缺陷风险增加相关。有证据表明，L-甲状腺素治疗可降低TSH >4.0 mIU/L的孕妇的妊娠丢失和早产风险(70)。对妊娠或计划妊娠的育龄妇女如果血清TPOAb水平为阳性且TSH > 2.5 mIU/L,ATA建议进行治疗，(45)。妊娠期间，TSH的目标范围应基于妊娠特定时期的范围(妊娠早、中和晚阶段分别约为2.5 mIU/L、3 mIU/L和3.5 mIU/L)。然而，没有专门针对肥胖女性进行研究以确保达到相同的目标。 R.2.9 .建议不要使用甲状腺常规超声检查，无论甲状腺功能如何。 理由: 自身免疫性甲状腺炎在甲状腺超声检查中常表现为低回声模式。甲状腺炎的超声特征与TPO抗体对女性亚临床甲状腺功能减退症进展为明显甲状腺功能减退症的预测价值相同(71)。一般而言，在没有其他临床指征（如甲状腺触诊异常）的情况下，无论是显性甲状腺功能减退（20）还是亚临床甲状腺功能减退(21)都不需要超声检查。此外，鉴于甲状腺结节的频率较高，到60岁时高达50%，甲状腺的系统超声检查可能会导致不必要的侵入性和昂贵的行为(72)。除生化变化外，甲状腺的结构变化也与肥胖有关。这些包括甲状腺体积增加和低回声以及甲状腺结节(27,73)，这可能是由于增加的TSH刺激或脂肪组织产生的炎性介质的增加(27)。减重手术后甲状腺低回声的改善支持了这一假设(74)。 有报告称，肥胖或胰岛素抵抗患者的甲状腺癌发病率增加。最近对21篇文章的荟萃分析显示，肥胖患者患甲状腺癌的风险增加55%。BMI每增加5个单位与甲状腺癌风险增加30%相关，全身和腹部肥胖均增加风险。肥胖与甲状腺乳头状癌、滤泡状癌和间变性癌呈正相关，与甲状腺髓样癌呈负相关(75)。肥胖对甲状腺癌侵袭性的影响仍有待确定(76)。重要的是，缺乏表明通过系统超声评估早期发现甲状腺癌可改善肥胖患者甲状腺癌预后的数据。总之，尽管肥胖患者的甲状腺形态异常和甲状腺癌的发生率较高，但文献中没有足够的数据建议对肥胖患者进行系统的超声评估。 5.3.皮质醇增多症检测 R.3.1 . 推荐不要将皮质醇增多症检测常规用于肥胖 (++00)。 理由: 肥胖症通常被列为所谓的假库欣状态的不同实体(77,78)。当存在中心性肥胖并伴有一些特定体征和相关的心血管风险因素(如高血压和/或2型糖尿病)时，应对库欣综合征(CS)的诊断进行排除。揭示内源性皮质醇增多症的兴趣源于其分解代谢效应和影响生活质量和预期寿命的破坏性并发症，除非得到适当治疗(79)。从诊断角度看，难以将伴有相关合并症的中心性肥胖与轻度CS区分开来。尽管先前的研究显示在一系列的150例肥胖患者中CS的患病率为9.3%(80)，在大多数系列中，CS在肥胖症中的诊断非常罕见，范围从0-0.7%，尽管已包括严重肥胖症患者(81,82)。在我们的综述中，肥胖中CS的合并患病率估计为0.9%(95% CI:0.3–1.6)()16)。另一方面，代谢控制不良的2型糖尿病患者的CS患病率较高，约为2–3%(83,84,85)。此外，据报道，亚临床CS在肥胖患者中比在一般人群中更常见(86)，但其诊断标准和治疗方案尚未完全确定。 假设肥胖的流行高比例、其多因素来源以及CS在肥胖患者中的低患病率，则根据既往的建议，所报告的数据不支持在肥胖患者中进行CS的常规筛查(87)。因此，应在除肥胖外还表现出皮质醇增多症其他特定特征的患者中进行CS筛查。 R.3.2 .对于临床怀疑皮质醇增多症的患者，应进行生化检测 (++00)。 理由: 在肥胖患者中进行CS诊断筛查时，应针对表现出提示皮质醇增多症的特定临床特征的受试者。在这种情况下，皮肤萎缩、骨质疏松、自发性瘀斑、近端肌病或宽紫色纹等分解代谢体征会增加CS的可能性(77,78,88)。一些分解代谢表现(如骨质疏松症、自发性瘀斑和皮肤薄)与95%的CS诊断概率相关(88)。其他特征如中心性肥胖、2型糖尿病、高血压或抑郁症等出现在CS中但也常见于肥胖(表4)。这些观察结果强调了临床评估在确定哪些患者应接受CS诊断筛查方面的重要性。在腹型肥胖的年轻患者中，尽管有常规治疗，但仍存在未控制的高血压和/或2型糖尿病，这也可能增加CS的可能性，并证明有必要进行皮质醇增多症检测筛查(78)。可能增加CS概率的其他特征有肾结石、频繁感染和低钾血症，但不如分解代谢表现具体(表4)。
R.3.3 . 推荐在接受减重手术的患者中，应考虑(检测)皮质醇增多症。 理由: 接受减重手术的候选人通常伴有肥胖相关的合并症，如高血压、代谢综合征和2型糖尿病，这在CS中也很常见。尽管CS是一种非常罕见疾病，但最终一些接受减重手术的候选人可能患有内源性皮质醇增多症，如果未确诊，可能会在术后导致严重的不良影响(89)。高凝状态、分解代谢状态和心血管风险增加等因素可能是导致严重术后并发症的原因，因此这种情况对于CS检测尤其合理(90)。 虽然严重肥胖患者的CS患病率一般较低(81,82,91)，一项对16例接受减重手术的患者进行的研究显示，CS的诊断、持续性或复发未得到识别，这表明CS可能是导致高血压和糖尿病控制改善低于预期以及减重手术后体重明显恢复的原因(92)。因此，应特别注意准备接受减重手术的患者，以排除CS的诊断，尤其是如果存在可疑的临床特征(表4)。尽管对所有重度肥胖患者进行CS的生化术前筛查存在争议(93)，在接受减重手术的候选人中需要特别注意排除临床体征可疑患者中的CS，以防止术后出现潜在的手术并发症或不良临床结局。 R.3.4 .建议对肥胖患者应用与非肥胖患者相同的正常值(+000)。 理由: 一些实验和临床数据表明，一些腹型肥胖患者的HPA轴活性存在失调，包括皮质醇对生理和心理刺激的反应过度、糖皮质激素反馈敏感性降低以及脂肪组织中11-β羟基类固醇脱氢酶活性增加(94)。然而，也可能涉及诸如慢性应激的其它因素，并且毛发皮质醇检测(当可用时)可提供比血浆或唾液样本更好的慢性皮质醇暴露的反映(95)。 多数研究依赖1 mg深夜地塞米松抑制作为检测肥胖患者CS的筛查方法。尽管腹型肥胖受试者在某些情况下可能表现出较少的皮质醇抑制，但绝大多数作者认为该试验显示出排除CS的可接受性能(78,87,95)。应特别注意同时使用可能干扰地塞米松代谢导致潜在错误结果的药物(78)。尽管一些研究检测了皮质醇抑制的不同切点和不同的地塞米松剂量，但没有确凿的证据表明使用了与正常体重中所考虑的不同的方法或解释标准。同样，也没有理由考虑采用不同的临界值来评估肥胖患者的夜间唾液皮质醇或其他功能性HPA功能参数。 R.3.5 . 推荐不要对使用皮质类固醇的患者进行皮质醇增多症检测。 理由: 外源性皮质类固醇治疗通过诱导库欣样临床特征和抑制内源性HPA轴活性，干扰HPA轴评估。指南建议在开始评估潜在内源性CS之前调查患者是否正在接受糖皮质激素治疗(78,87,95)。在外源性皮质类固醇治疗的情况下，主要关注点通常是HPA功能的损害或恢复，而不是内源性CS的诊断可能性。 R.3.6 .如果考虑皮质醇增多症检测，推荐首先进行1 mg过夜地塞米松抑制试验作为筛查工具。 理由: 1 mg过夜地塞米松抑制试验简单、标准化良好，在大多数先前研究中使用(79)。严重肥胖患者假阳性检测的风险增加，但即使在严重肥胖患者中特异性仍相对较高(最近一项研究中为92%)(81)。此试验的敏感性足以排除皮质醇增多症，地塞米松后水平的阈值≤50 nmol/L (≤1.8 g/dL)或等效的方法依赖性临界值(96)。最近的一项研究没有发现在肥胖患者中使用2 mg与1 mg抑制试验的显著优势(97)。同样，一项研究显示，即使在肥胖个体中，根据体重调整地塞米松剂量似乎也不会显著提高检测的敏感性，尤其是当给予接近最大剂量时。此外，还发现了性别对地塞米松后皮质醇浓度、HPA轴抑制和地塞米松水平的影响，这可能取决于皮质醇和地塞米松代谢的差异。另一方面，至少在女性中，腹部脂肪分布可部分抵消根据增加的BMI预期的HPA轴的逐渐增大的可抑制性(98)。 R.3.7 .如果1 mg过夜地塞米松抑制试验呈阳性，推荐进行第二次生化试验；这可以是24小时尿皮质醇或深夜唾液皮质醇。 理由: 1 mg过夜地塞米松抑制试验的阳性率可能会受到其他合并症的影响，例如抑郁症(99)、过渡饮酒(100)和阻塞性睡眠呼吸暂停(101)，这在肥胖患者中是常见的。因此，需要进行额外的生化检查，尤其是对于地塞米松后皮质醇水平(在51-138 nmol/L(1.9–5.0g/dL)之间)处于临界水平的患者(更多信息请参见《肾上腺偶发瘤的ESE指南管理》(96)/具体中文全文可见公众号内链接)。内源性皮质醇增多症的确认需要结合（美国）内分泌学会指南推荐的不同肾上腺功能检查(78)。我们建议在进行1 mg夜间地塞米松抑制试验后，检测尿游离皮质醇(UFC)或/和深夜唾液皮质醇，以确定或排除内源性皮质醇增多症的诊断。请注意，肥胖患者的尿游离皮质醇值升高可不一致(94)，尽管一些研究表明BMI和腰围与UFC之间存在关系(102)。 R.3.8 .在所有经确认的皮质醇增多症患者中，应检测ACTH并进行进一步成像，以找到皮质醇增多症的原因/来源。 理由: ACTH检测值，不会因肥胖而改变(103)，应进行皮质醇增多症的病因调查。这些进一步的检测和检查将有助于确定皮质醇增多症的确切原因，并指导治疗方法。在ACTH非依赖性皮质醇增多症的情况下，有必要采用适当的影像学方法(非对比CT作为主要选择)来区分良性或潜在恶性类型的肾上腺肿块(104)。当在确诊为皮质醇增多症的患者中检测到正常或高ACTH值时，应进行垂体MR和某些情况下的岩下窦采样，以区分垂体库欣病与异位起源(78)。 R.3.9 .在大多数情况下，经证实的内源性皮质醇增多症的治疗不能使BMI正常化。 理由: 在确诊为皮质醇增多症的情况下，皮质醇增多症的治疗具有最高的优先级。尽管内源性皮质醇增多症可导致体重增加，但其治疗(手术或保守治疗)并未使大多数患者的BMI正常化(105,106)。这些发现表明，在大多数患者中，内源性皮质醇增多症是一个促进因素，而不是肥胖的唯一原因。 5.4.男性性腺功能减退检测 R.4.1 . 推荐对男性肥胖患者不要常规进行性腺功能减退的生化检测；但确实推荐检查性腺功能减退的关键临床症状/体征 (++00)。 理由: 据报告，在高达45%的中重度肥胖患者中，男性肥胖-继发性性腺功能减退(低血浆睾酮浓度)(107);在综述中，根据游离睾酮测定，发现性腺功能减退的合并患病率为32.7%(95% CI:23.1–43.0)(16)。此外，肥胖会损害精子的浓度、能动性和形态(108)。肥胖及相关合并症(如代谢综合征或2型糖尿病)患者表现出较高的性腺功能减退患病率(109)。事实上，75%等待减重手术的III型肥胖患者因睾酮值低于12.1 nM/L而出现性腺功能减退(110)。因此，严重肥胖被列为功能性继发性性腺功能减退的原因(111)。其他术语如迟发性性腺功能减退和代谢异常性性腺功能减退也可适用于反映几种代谢因素如肥胖、内脏脂肪过多、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和2型糖尿病参与其病理生理学的这种状况(107,108,111,112,113,114,115)。肥胖、性腺功能减退、2型糖尿病和代谢综合征之间存在多方面的关系。因此，肥胖相关合并症通常伴有低睾酮值，另一方面，低睾酮血浆值与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病有关(116)。脂肪组织中负责将睾酮转化为雌二醇的芳香酶活性(117)以及雌二醇血液水平(109) 的增加，也可能有利于抑制LH分泌并减少睾酮。在肥胖中，下丘脑-垂体-肾上腺轴的失调导致功能性皮质醇增多，这也可能在促性腺激素抑制中起作用，并因此导致睾酮水平降低(94)。至于一般人群(111)，不建议在肥胖患者中进行男性性腺功能减退的常规激素筛查，当临床特征需要调查性腺功能减退时，应考虑检测(表5)。因此，我们建议对所有肥胖男性进行性腺功能减退关键临床症状/体征的常规调查，包括适当的睾丸大小评估。因此，我们建议对患有代谢综合征和/或胰岛素抵抗和/或2型糖尿病的肥胖患者进行性腺功能减退检测，尤其是在临床表现怀疑性腺功能减退的情况下(113,118)。
R.4.2 .对于具有性腺功能减退临床特征的男性肥胖患者，建议检测总睾酮和游离睾酮(或计算出的)、SHBG、FSH和LH。 理由: 一旦确定了临床怀疑，总睾酮血浆浓度代表了研究性腺功能减退的初始指标(111)。由于睾酮分泌存在昼夜节律，如属倒班工人，应在早上7:00-11:00或醒来后3h内采集样本(119)。另一方面，随着年龄的增长，每日昼夜节律和脉冲性LH和睾酮模式趋于平缓(120)。睾酮浓度低应通过在两个不同的空腹状态下采集早晨样本来确认，因为食物摄入会抑制睾酮水平(111,119)。当发现总睾酮接近正常范围的下限时，建议检测游离睾酮水平(111)。在这些情况下，SHBG和游离睾酮浓度决定了诊断男性性腺功能减退的生化基础(121,122)。 然而，由于检测游离睾酮的金标准方法(平衡透析)并未广泛采用，因此可能优选通过使用睾酮、性激素结合球蛋白(SHBG)和白蛋白浓度计算生物可利用睾酮(111,123)。这一建议尤其适用于肥胖，因为身体脂肪过多和胰岛素抵抗通常与低SHBG循环值有关(111,116)，使睾酮浓度的解释复杂化。一般而言，低睾酮水平与性腺功能减退的临床特征(如减少性思维、勃起功能障碍和减少晨间勃起)相结合，是正式的男性肥胖-继发性性腺功能减退诊断所必需的(117)。 一旦证实睾酮浓度较低，FSH和LH测定可用于区分原发性和继发性性腺功能减退(111)。男性肥胖-继发性性腺功能减退与血浆促性腺激素浓度低有关，在某些情况下，FSH优先于LH(107)，与促性腺激素升高的原发性性腺功能减退相反。一旦诊断出性腺功能减退性性腺功能减退，在将激素紊乱归因于肥胖之前，应排除继发性性腺功能减退的其他原因；特别是高催乳素血症、瘦素信号异常、综合征或下丘脑性肥胖经常与性腺功能减退性性腺功能减退(111)。当生化检查证实继发性性腺功能减退时，也可能需要对选定患者进行MRI下丘脑-垂体区域的形态学探查(111)。如果影像学检查结果为阴性，则必须考虑瘦素评估和遗传评估。 R.4.3 .对于肥胖，建议采用睾酮的年龄特异性参考范围(+000)。 理由: 男性睾丸激素水平随着年龄的增长而降低，但最近的报告表明睾丸激素降低的幅度似乎比以前想象的要低(124,125)。然而，这些研究基于单个早晨样本，不考虑脉冲性、昼夜性和周年性睾酮节律。尽管肥胖与性腺功能减退患病率增加有关，但未使用BMI调整值来确认性腺功能减退的生化诊断(107)。此外，睾酮的检测受慢性病、药物、遗传、生活方式和个体内变异的影响(126)。在解释睾酮结果时，应考虑所有这些方面。 睾酮结果也取决于所用的检测技术。大多数可用的睾酮测定方法为免疫测定法(RIA、酶免疫测定法或荧光免疫测定法)，这些方法快速、简单且价格低廉。此外，大多数参考范围都是使用免疫分析法确定的。然而，其准确度低于质谱分析获得的准确度，后者更为昂贵，需要定期校准。尽管如此，液相色谱串联质谱(LC-MS)已逐渐被采用，显示出更高的精确度(118,125,126)。免疫分析和LC-MS之间的可变性范围为-14至+19%，(127)。样品的制备和处理以及校准也对可变性有影响(126)。 平衡透析法代表了测定游离睾酮的金标准方法，但其价格昂贵且具有技术挑战性。出于实际原因，大多数指南建议通过公式直接检测或计算游离睾酮。与使用平衡透析法进行的检测的相关性良好，但结果取决于SHBG与白蛋白结合的解离常数和所用分析的准确度(有关综述，请参阅(126))。
R.4.4 . 推荐强调体重减轻对生化和临床性腺功能减退的肥胖患者恢复正常性腺功能的重要性。 理由: 有令人信服的证据强调了恶性循环的可能性，即肥胖可导致功能性男性性腺功能减退，而男性性腺功能减退可进一步促进肥胖。实际上，脂肪量增加和游离脂肪量减少是雄激素缺乏男性的共同特征(129)，但很少对BMI产生重大影响(130)。 减重应该是旨在逆转肥胖中男性功能性性腺功能减退的一线治疗方法。然而，医务人员必须意识到，通过生活方式改变、饮食和锻炼等保守干预措施，实现5%的体重减轻可能不足以使睾酮水平正常化(131)。此外，通过保守干预实现的体重减轻后维持男性性腺获益的能力相对较小，因为体重恢复也非常常见。鉴于获益和潜在风险的证据有限，不建议对功能性男性性腺功能减退患者进行睾酮治疗和生活方式干预(132,133)。 对于严重肥胖患者，除了实现显著和持续的体重减轻外，减重手术是提高睾酮水平和恢复下丘脑-垂体-性腺轴功能的非常有效的手段(134,135)。此外，据报告，接受减重手术的性腺功能减退的肥胖男性比正常男性体重减轻更多(136)。然而，尽管性腺功能有所改善，但这并不能保证精子特征也会改善(137,138)。 R.4.5 .如果无法实现体重减轻且临床和生化性腺功能减退持续存在，则建议可考虑在个别病例中使用睾酮进行治疗；应考虑禁忌症，并应排除性腺功能减退的其他原因。肥胖的单独存在并不足以成为开始睾酮水平升高的理由(+000)。 理由: 如果体重未减轻和/或睾酮水平和性腺功能减退的症状/体征未改善，且性腺功能减退的其他原因已被排除，则可考虑在考虑潜在获益、副作用和风险的基础上，对睾酮替代治疗(TRT)进行个体化治疗。在这种情况下，TRT应该被添加到以减重为导向的生活方式干预中。建议在多学科医疗团队的背景下做出此决定，并且应充分告知患者潜在的获益和不良作用。TRT的潜在副作用包括红细胞增多、前列腺生长或乳腺癌(111,116)。十一酸睾酮(1000 mg，每12周一次)注射制剂可使睾酮血浆水平稳定，因此被广泛用于性腺功能减退的治疗。缺点与它的注射量大有关，这会引起注射部位疼痛，注射后出现咳嗽的病例很少，并且由于它的作用持续时间长，在出现不耐受时，其作用持续3个月。经皮应用睾酮也与稳定的循环水平有关，但可引起皮肤刺激，并可通过与所用药物的物理接触将激素效应传递给其他人(111,116)。 表6描述TRT的禁忌症(139)。据报道，TRT与睡眠呼吸暂停之间存在关联(140);TRT与前列腺癌发展之间的确切关系尚未完全确定。然而，考虑到睾酮对转移性前列腺癌生长的刺激作用，前列腺癌被认为是睾酮治疗的禁忌症(111)。高红细胞压积、乳腺癌、严重睡眠呼吸暂停、心力衰竭和尿路症状也是睾酮给药的禁忌症(111,141)。
尽管给予性腺功能减退男性的TRT疗法与体重减轻和身体成分改善有关，但在正常性腺激素受试者中未观察到这种有益作用的证据。因此，TRT不适用于肥胖且下丘脑-垂体性腺功能正常的男性。 R.4.6 .建议使用睾酮治疗，使睾酮水平在正常范围内(+000)。 理由: TRT的主要目的是扭转归因于睾酮缺乏的症状和体征(表5)。虽然没有足够的数据确定应达到的睾酮浓度，但目标是将睾酮值恢复至特定年龄的中正常范围。开始TRT治疗后，应定期评估红细胞压积、前列腺健康状况和心血管状况，以监测潜在的副作用。 R.4.7 .如果尽管生化指标恢复6-12个月，但临床特征仍未改善，建议停止睾酮治疗(+000)。 理由: 应定期重新评估性腺功能减退的所有症状/体征，以监测TRT的疗效(111,116)。TRT可能与各种副作用有关，如红细胞增多症(红细胞压积高于54%)、雄激素性表现如痤疮和男性型秃顶、前列腺生长、精子生成减少、睡眠呼吸暂停恶化、男性乳腺发育和乳腺癌生长(111)。出现这些体征可能导致睾酮剂量减少或治疗终止。 TRT对性欲的影响通常在治疗3周后明显，而情绪的改善可能从治疗的第一个月开始明显。勃起功能障碍可能需要6个月的治疗才能恢复(139)。继TRT之后，预计脂肪量将减少，瘦体重将增加，胰岛素抵抗、血脂谱和BMI病将改善(142)。如果治疗6-12个月后TRT与性腺功能减退的症状/体征改善无关，则应考虑停用睾酮，以防止潜在的副作用。 R.4.8 .不推荐将睾酮治疗作为寻求生育能力的性腺功能减退男性肥胖患者的首个治疗措施(+000)。 理由: 睾酮给药后会抑制促性腺激素分泌和抑制精子发生，因此，当性腺功能减退性性腺功能减退的男性希望在下一年内生育时，禁忌将其作为单一治疗方法(111,143)。对于试图生育的男性，必须格外小心，因为睾酮治疗可能会阻止精子发生。因此应以促性腺激素治疗为一线治疗，以保证或恢复精子发生(143)。 5.5.雌性性腺功能障碍检测 R.5.1 .推荐不要将性腺功能障碍检测常规应用于女性肥胖患者 (++00)。 不建议对女性肥胖患者进行性腺功能障碍的常规检测，除非存在相关的临床怀疑，如月经异常、不孕或高雄激素血症的症状/体征。然而，值得注意的是，多囊卵巢综合征(PCOS)发生于29%的女性肥胖患者(144)；高达36%的重度肥胖女性(145)。女性肥胖可能与相对功能性高雄激素血症有关(146,147);当出现提示性症状或体征(如痤疮、多毛症或雄激素性脱发)时，妇女应接受进一步评估。事实上，肥胖在决定女性高雄激素血症中起主要作用，尤其是在已被定义为肥胖相关高雄激素血症的青春期(146,148)。虽然确切的机制仍不清楚，但这些可能与胰岛素对保持胰岛素敏感性的类固醇生成细胞的作用有关(146,148)。此外，不孕和有反复流产病史也可能是肥胖相关性腺功能障碍的临床表现(149)。从诊断表征的角度来看，根据鹿特丹共识确定存在PCOS，该共识要求在三项标准中存在两项，包括高雄激素血症、慢性无排卵和通过超声评估的多囊性卵巢(150)。 特别是当伴有内脏脂肪过多时，PCOS常伴有胰岛素抵抗和代谢后遗症，如2型糖尿病、血脂异常和心血管危险因素，可影响女性终身(151)。在这种情况下，应在患有PCOS病的肥胖妇女中进行空腹血糖和胰岛素血浆浓度的检测，以确认胰岛素抵抗并采取措施预防代谢后果(17)。因此，内脏肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素血症表现出多方面的关系，证明有必要在具有提示性临床特征的患者中评估肥胖诱导的性腺功能障碍。 R.5.2 .建议评估患有月经不调和慢性无排卵/不孕的肥胖女性患者的性腺功能。 理由: 即使没有PCOS的正式诊断，肥胖也与生育能力受损和流产风险增加有关(149)。多种病理因素可介导这些现象，包括胰岛素抵抗和低度炎症(149)。应通过充分的内分泌检查进一步研究月经不规则、不孕的存在，以确认或排除高雄激素血症、无排卵、PCOS和胰岛素抵抗以及女性性腺功能障碍的其他继发原因。如果雄激素过多，应排除PCOS以外的其他临床疾病，如先天性肾上腺增生、严重胰岛素抵抗、肾上腺疾病和医源性因素。如果出现月经紊乱或不孕，内分泌评估还应包括高催乳素血症、甲状腺功能障碍和皮质醇增多症的评估，这可能是其他特定临床特征的原因。 R.5.3 .为了评估月经不调，建议通过检测LH、FSH、总睾酮、SHBG、δ4雄烯二酮、雌二醇、17-羟基孕酮和催乳素来评估性腺功能。如果月经周期不规则但在一定程度上可预测，建议评估应在卵泡早期进行。 理由: 为了评估月经不调，我们建议通过检测LH、FSH、总睾酮、SHBG、δ4雄烯二酮、雌二醇、17-羟基孕酮和催乳素的循环水平来评估性腺功能。这些检测主要旨在确定或排除PCOS，因为肥胖通常与该综合征的临床和生化特征有关(152,153)。这种生化特征也应在有症状的肥胖青春期女性中进行研究。虽然不太常见，但由于迟发性先天性肾上腺增生患者可能表现出类似PCOS的临床特征，血浆17-羟孕酮也应包括在内，以排除21-羟化酶缺乏(154)。我们建议激素评估最好在月经周期的早期滤泡期(月经周期的第1-5天)进行，此时已确定了大多数参考值。在出现闭经和月经周期不可预测的情况下，可随时进行这些激素评估。 我们建议应考虑包括卵巢超声扫描(US)评估在内的妇科评估来定义多囊卵巢形态(PCOm)，以便通过应用既定的鹿特丹标准进行PCOS诊断(155)。 R.5.4 .对于无排卵评估，我们建议通过测定LH、FSH、雌二醇、孕酮和催乳素来评估性腺功能。 理由: 这些激素测定应有助于区分原发性卵巢功能衰竭和中枢性性腺功能减退。虽然肥胖相关的性腺功能障碍是由于下丘脑功能障碍所致，但原发性卵巢功能衰竭患者也可能发生肥胖。在原发性性腺功能减退中，发现FSH和LH水平较高，而在中枢性性腺功能减退中，促性腺激素值较低。应特别注意FSH，在原发性卵巢衰竭中FSH较高且有鉴别价值，而在典型的PCOS表现和中枢性性腺功能减退中FSH较低。相比之下，LH值高是原发性性腺功能减退的特征，但在一些PCOS病患者中也可能存在，这是下丘脑-垂体功能障碍的结果，或是原发性的，或是由外周雄激素失衡诱发的(153,155)。 高催乳素血症是公认的无排卵和不孕的原因。因此，应检测催乳素血浆浓度，并进一步研究高催乳素血症的潜在原因。当排卵评估为目的时，还应在月经周期的黄体中期检测孕酮(153)。 当激素评估符合中枢性性腺功能减退时，应研究影响其他激素轴的下丘脑-垂体功能可能的整体损害，可能需要下丘脑-垂体区域成像以排除肿瘤；潜在地导致生化中枢性性腺功能减退的其它功能障碍是慢性应激、进食障碍或严重的慢性全身性疾病。 R.5.5 .当根据临床特征考虑PCOS时，推荐评估雄激素过量。建议检测总睾酮、游离T、δ4雄烯二酮和SHBG。我们还建议评估卵巢形态和血糖。 理由: 引起PCOS怀疑的临床特征包括痤疮、多毛症、雄激素性脱发、黑棘皮病、月经异常、少排卵、不孕和肥胖。如果临床怀疑为PCOS病，则需要研究多囊卵巢(PCOm)的高雄激素血症(临床或激素)、无排卵和超声特征，以根据鹿特丹标准确认PCOS病的诊断。雄激素血浆水平包括总睾酮、游离睾酮(如果通过平衡透析测定)、SHBG，应测定δ4雄烯二酮，以确认生化高雄激素血症(152,156)。可通过使用基于总睾酮、SHBG和白蛋白的血浆浓度的公式进行游离睾酮的估计(123)，详见5.4.3。需要由经验丰富的妇科医生/放射科医生评估卵巢超声检查，以确认是否存在支持PCOS诊断的鹿特丹标准(155)。 PCOS常与胰岛素抵抗和2型糖尿病风险增加相关。应检测空腹血糖值，且AE-PCOS学会建议对肥胖患者和具有2型糖尿病风险因素的患者进行口服葡萄糖耐量试验(157)。此外，空腹胰岛素检测可为计算HOMA-红外指数以评估胰岛素抵抗提供机会。HbA1c测定可用于表征葡萄糖耐量状态。PCOS病是否与心血管风险增加有关仍有争议，但应特别注意这些患者中可能存在的代谢综合征(153,155)。 R.5.6 .建议对另外表现出代谢综合征特征的PCOS女性患者起始二甲双胍治疗 (++00)。 理由: 二甲双胍通常用于治疗PCOS病患者的胰岛素抵抗。二甲双胍主要通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素敏感性而起作用，从而改善心脏代谢风险因素、月经异常和生育力。假设胰岛素抵抗在PCOS相关的高雄激素血症和下丘脑-垂体-卵巢功能障碍中起作用，二甲双胍可以作为一种治疗方法，使肥胖和性腺功能障碍患者恢复激素失衡，并具有改善患者代谢状况的额外获益。因此，除生活方式干预外，二甲双胍是治疗表现出胰岛素抵抗的PCOS患者的首选药物(153)。 R.5.7 . 推荐不要仅以减轻体重(+000)为唯一目的开始使用二甲双胍。 理由: 尽管二甲双胍可引起轻度食欲和体重减轻，但不能将其视为治疗肥胖的药物。因此，我们建议不要仅以促进减重为唯一目的使用二甲双胍。其他药物，如利拉鲁肽或奥利司他，可作为生活方式干预的佐剂用于肥胖治疗，并可用于促进体重减轻(158)。 R.5.8 . 推荐绝经后肥胖妇女不应仅以减轻体重为唯一目的而开始雌激素替代(+000)。 理由: 口服避孕药可用于降低PCOS病妇女的雄激素血水平(159)。然而，尽管大多数制剂含有低剂量的雌激素并且尽管非常罕见，但静脉血栓栓塞的潜在风险确实存在(160)。绝经后肥胖妇女不建议仅以减轻体重为唯一目的进行雌激素治疗(161)。对代谢问题和癌症的潜在负面影响值得怀疑。 5.6.其他激素 R.6.1 . 推荐不要将IGF1/GH检测常规应用于肥胖(+000)。 R.6.2 .建议仅在疑似垂体功能减退的患者中检测IGF 1/GH；如果检测，应至少进行一次动态检测(+000)。 R.6.3 .对于GH水平正常(+000)的患者，推荐不要使用GH治疗肥胖。 理由: 生长激素(GH)分泌呈脉冲性，24小时变化大，因此基础GH水平对评估生长激素轴无帮助。这需要使用刺激试验，即给予引起GH释放的因子，如GHRH、精氨酸或胰岛素诱导的低血糖。在观察到体重过重的成人和儿童受刺激的GH分泌被阻断后，人们对肥胖中的GH产生了兴趣(162)。此外，当患者体重减轻或恢复正常体重时，这种阻断消失(162,163)。这些观察结果导致一些科学家争论肥胖本身是否是一种真正的GH缺乏状态。基于以下数据，该结论为阴性:(a)基础GH水平总体较低，但大部分与相似年龄的非肥胖正常受试者相似(164)，(b)肥胖患者的IGF-I水平正常(165)，(c)成人肥胖受试者中仅存在少数成人GH缺乏的体征和症状，以及(d)具有这种GH分泌缺乏的肥胖儿童具有正常的生长，或者甚至有时大于在非肥胖儿童中观察到的生长。在严重肥胖患者中观察到IGF-I水平轻微降低，但在通过减重手术实现体重减轻后观察到完全恢复(166)。 虽然真正的GH缺乏往往会适度增加脂肪组织和减少肌肉质量，并且这些轻微影响在GH替代后是可逆的，但肥胖不能归因于GH缺乏本身，GH缺乏也不是肥胖的主要原因(167,168)。对于上述所有情况，在评估肥胖患者时，不应检测基础IGF-I或基础或刺激GH，也不应将GH治疗视为肥胖治疗的一种选择。 R.6.4 .建议不要对肥胖患者进行维生素D缺乏症的常规检测(+000)。 理由: 根据低血清25-羟基维生素D (25OHD)水平定义的维生素D缺乏症在肥胖症中非常常见，据报告发生率为55–97%(169,170)。然而，重要的是要了解肥胖患者 25OHD水平较低的机制，以及这是否表明存在临床意义上的维生素D缺乏症。维生素D是一种脂溶性维生素，因此肥胖个体中较低的 25OHD水平可归因于体积稀释效应，而维生素D的储存量可以是足够的。除了由于体脂螯合导致的维生素D生物利用度下降之外，其他与肥胖相关的因素也可能导致真正的维生素D缺乏症，例如营养不良伴维生素D摄入量低、防晒和皮肤合成减少(171)。肥胖患者还需要更高的维生素D负荷剂量才能达到相同的血清25-羟基维生素D(172)。因此，25OHD水平低并不一定反映临床问题。 维生素D缺乏与肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征之间的关系被认为是可能的，因为维生素D受体和1-α羟化酶广泛分布于所有组织中，表明维生素D具有多种功能，而维生素D在碳水化合物和脂质代谢中起间接但重要的作用(173)。在过去的二十年里，许多观察性研究表明维生素D缺乏是肥胖、T2D病、胰岛素抵抗和代谢综合征的危险因素，同时假设重建维生素D的充足性可以改善这些状况。然而，缺乏来自随机对照临床试验的结论性证据来支持优化25OHD水平能够预防这些代谢紊乱(174)，对葡萄糖稳态有有益作用(175)或导致较低的心血管事件发生率(176)。因此，不建议仅以促进体重减轻、降低肥胖相关合并症风险或改善正在进行的代谢状况为唯一目的补充维生素D。 R.6.5 .建议不要在肥胖患者中常规检测甲状旁腺功能亢进(+000)。 理由: 维生素D对骨矿物质健康和钙稳态至关重要。维生素D缺乏引起甲状旁腺激素(PTH)代偿性升高，从而增加骨转换和骨骼中的钙动员，导致骨矿物质密度降低，骨质减少和骨质疏松的风险增加(177)。因此，维生素D缺乏到导致骨转换增加或骨矿物质密度降低的程度具有临床相关性。据报告，肥胖患者中与维生素D缺乏相关的继发性甲状旁腺功能亢进(sHPT)的患病率超过20%(169,178)；并根据维生素D状况可增加至71%(171)，而甲状旁腺刺激的阈值可广泛变化(179,180)。除了维生素D-钙稳态失调外，肥胖还可能涉及其他影响PTH调节的机制，这些机制尚不完全清楚。例如，肥胖与总的和游离的25OHD但未改变的维生素D结合蛋白的减少有关，所述结合蛋白属于已知的最多态性的蛋白，并且不同的等位基因可对其生物学功能产生实质性影响(181,182)。因此，肥胖中sHPT的病因尚未明确。 尽管如此，不应常规评估肥胖患者的PTH水平，除非存在导致临床怀疑甲状旁腺功能亢进的体征，如高钙血症、骨质疏松症和肾结石。 然而，值得注意的是，对于接受减重手术的肥胖患者，25OHD和PTH的常规检测应作为例外。在接受减重手术干预2年后的患者中，观察到sHPT的患病率增加高达50%。此外，为了防止或减轻骨质流失，建议确保达到足够的25OHD水平(171)，注意需要更高剂量的维生素D补充剂来克服吸收的减少(183)。然而，理想的维生素D替代疗法和肥胖或肥胖人群的目标25OHD浓度尚不清楚。此外，补充维生素D是否真的能防止体重减轻引起的骨丢失和骨折，仍需确认(184)。 R.6.6 . 推荐不要常规检测其他激素，如瘦素和饥饿素，除非怀疑存在综合征性肥胖。 理由: 单纯性肥胖患者血清瘦素浓度升高，与BMI和体脂含量相关(185)。血清瘦素水平的测定应仅考虑重度早发性肥胖，以排除错义瘦素基因突变(186)。这些突变极为罕见，导致无法检测到循环瘦素水平(187)。提示错义瘦素基因突变的典型特征是出生体重正常，分娩后第一个月体重迅速增加，导致严重肥胖(平均BMISDS:5.8-7.8)，伴有极度摄食过度(食物摄入量比健康儿童高3-5倍)，T细胞数量和功能异常，感染率较高(188)。瘦素受体基因突变患者与瘦素基因突变患者具有相似的表型，但其血清瘦素浓度通常适合肥胖程度(189)。瘦素和瘦素受体基因突变均与下丘脑甲状腺功能减退(FT4和TSH水平低)、生长激素缺乏(某些患者)和青春期发育不正常(大多数患者)有关(186,187,189)。 与正常受试者相比，肥胖患者的循环饥饿素水平降低，在能够恢复理想体重的患者中趋于正常(190)。减重手术特别是包括胃底切除的手术降低了饥饿素水平，而饮食诱导的体重减轻通常增加了饥饿素浓度(191)。唯一一种描述了饥饿素水平升高并可能导致体重增加的特定肥胖综合征是Prader–Willi综合征患者(192)。这些患者通常表现为儿童期体重显著增加、食欲显著增加、GH缺乏、性腺功能减退、睡眠障碍和其他异常。可根据临床特征、激素异常和遗传检测确定该综合征的诊断。因此，检测Prader-Willi患者的饥饿素水平几乎没有额外的诊断价值，不应在常规临床环境中进行。 R.6.7 .建议在肥胖的难治性高血压背景下考虑高血压的继发性原因。 理由: 有一些内分泌紊乱与高血压和肥胖都有关(193)；应考虑对继发性内分泌高血压进行检测。其中尤其包括原发性醛固酮增多症、库欣综合征和甲状腺功能减退。原发性醛固酮增多症可能占高血压患者的5 ~ 10%，常伴有肥胖(194)。对于持续高血压的患者，尽管使用了三种抗高血压药物进行治疗，且存在原发性醛固酮增多症的其他提示性特征，如低钾血症、家族史或早发性高血压、肾上腺偶发瘤或存在阻塞性睡眠呼吸暂停(195)。 库欣综合征与肥胖有许多重叠特征，包括大多数患者存在高血压(79);库欣综合征检测应在出现与本临床表现一致的体征或症状的患者中进行(详见第5.3章)。甲状腺功能减退症可伴有肥胖和高血压，但这些疾病通常都不严重。甲状腺功能减退时的高血压通常为舒张期高血压，可能占舒张期高血压病例的1%(196)。肥胖也可能是内分泌高血压的其他原因；然而，这些并不具有肥胖患病率增加的特征。 5.7.特定条件 5.7.1.妊娠 妊娠导致内分泌功能发生深刻变化，不仅影响促性腺激素轴(雌激素、孕酮和雄激素增加)、泌乳激素(催产素和催乳素增加)和胎盘激素(特别是人绒毛膜促性腺激素:HCG)，还影响肾上腺和甲状腺等其他内分泌腺。这可能会导致对妊娠期间激素评估的错误解释，而大多数内分泌紊乱会对胎儿发育产生严重后果(197)。肥胖对妊娠结局的有害影响已被广泛描述(198)。然而，鲜有研究报道肥胖与妊娠相互作用对内分泌功能的影响。 关于甲状腺功能，在妊娠早期，HCG诱导游离甲状腺激素水平短暂升高，TSH降低。随后，血清游离激素浓度降低约10–15%，TSH恢复正常。因此，大多数科学协会建议在整个妊娠期间游离甲状腺激素和TSH的特异性参考范围。但是，对于肥胖孕妇没有具体的范围(199)。 糖皮质激素对胎儿的正常生长至关重要。妊娠期间，多种内分泌变化导致母体下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴激活。胎儿-胎盘单元产生大量类固醇和肽类激素，包括CRH。CBG的增加(200)，导致血浆皮质醇水平增加2-3倍且游离皮质醇增加较少(197)。常用的检查妊娠期间都不太容易解释。在可能导致胎儿并发症(包括巨大儿)的肥胖妊娠中，HPA轴活性降低(201)。不建议在妊娠期间对皮质醇进行系统评估，但肥胖会进一步增加解释妊娠期间常规检查的难度。 肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)轴在妊娠期间被激活，以补偿血管舒张并增加细胞外液体积。因为，在妊娠期间，尿液和血浆中醛固酮增加，生化检验结果必须与妊娠期正常值相关(197)。RAA轴的改变与先兆子痫的病理生理学有关，先兆子痫在肥胖孕妇中更为常见。值得注意的是，在患有先兆子痫的肥胖妇女中，妊娠晚期的醛固酮水平降低(202)。 GH在妊娠期间减少，但IGF1由于胎盘生长激素的产生而增加(197)。肥胖可进一步降低GH，但其后果尚不清楚。 面对钙和维生素D需求的增加，妊娠期PTH增加(203)。约有30 g的钙被转移到胎儿体内，尤其是在妊娠晚期，这是骨矿化所需要的。关于妊娠期肥胖对PTH调节的影响，文献中没有提供具体数据，但生物可利用维生素D的减少可能会影响胎儿的钙供应，尤其是在减重手术后(204)；并且在该群体中钙状态和胎儿生长之间的联系已被显示(205)。 5.7.2.老年人 衰老与各内分泌系统激素分泌变化幅度相关。此外，内分泌疾病的症状随着年龄的增长而变化，且往往不太明显，从而导致漏诊。内分泌疾病的后果也可能在健康风险更大的老年人中发生变化(特别是对肌肉质量和心血管功能而言)。最后，治疗的适应症也不同，因为受益与风险之比可能更不利。 肥胖可能会改变与年龄相关的激素变化的后果。但是，没有研究专门研究肥胖人群中年龄诱导的激素改变。老年人内分泌变化及与肥胖潜在相互作用的详情见表7。  陈康 2023-05 |
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