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2023年CSCO指南会于2023年4月21日-22日于广州召开。在CSCO小细胞肺癌专场会议上，北京大学肿瘤医院的林冬梅教授为我们带来《2023 CSCO小细胞肺癌诊疗指南——病理诊断》的专题讲解。事不宜迟，快来看看今年5大小细胞肺癌病理诊断更新要点吧！针对肺神经内分泌肿瘤（NETs）分类，主要分为低级别、中级别、高级别NETs（图1）。 1、低级别及中级别NET的癌前病变为弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生，高级别NECs（神经内分泌癌）无癌前病变。因此尽管TC/AC复发转移，但不会转变成SCLC/LCNEC。2、弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生2021WHO肿瘤学国际疾病分类（ICD-O）编码为0，即良性；肺NENs 2021WHO肿瘤学国际疾病分类（ICD-O）编码均为3，即原发恶性。表1.肺NETs临床特征、诊断标准及免疫组化要点总结① 肺NETs诊断标准不同于胃肠胰腺或其他器官NETs。肺：坏死、核分裂像/2mm2；胃肠胰腺：核分裂像/2mm2、Ki-67指数。② Ki-67指数在肺NETs诊断中不是必须指标，但是是重要的参考指标，尤其在小活检标本中。小活检中由于样本挤压等原因形态难以辨认TC/AC及SCLC时，可根据Ki-67指数是否超过30%阈值辅助判断。- 肺SCLC形态学参照2021版WHO神经内分泌肿瘤分类
肺SCLC属于肺神经内分泌肿瘤，高级别神经内分泌癌，其WHO形态学定义如下：图2：2022版小细胞肺癌CSCO指南中肺SCLC形态学定义图3：2022版小细胞肺癌CSCO指南中肺SCLC免疫组化染色推荐① CD56灵敏度高而特异性差；CgA反之，有5-10%病例为阴性。③ TTF-1虽常作为腺癌指标但需注意90-95%肺SCLC阳性。④ Ki-67在肺SCLC中阳性＞30%，通常为65-100%。⑤ 新版指南推荐指标INSM1（胰岛素瘤相关蛋白1）可提高NE标记物指标特异性；RB1蛋白缺失表达；P53蛋白过表达/完全缺失表达。⑥ 其他指标不做推荐，尤其对于小标本，尽量减少对于样本的使用。肺SCLC组织学亚型分为单纯型SCLC，占比80%；复合型SCLC（SCLC伴非小细胞癌成分，可以为腺癌、鳞癌、大细胞癌，或LCNEC，少见类型是梭形细胞癌或巨细胞癌），占比20%。同上所述，由于活检样本小且受挤压，高级别NEC与TC/AC在形态学上及其他免疫组化指标难以鉴别，此时推荐根据Ki-67指数是否超过30%阈值辅助判断。免疫组化指标不能有效鉴别二者，仍然推荐以形态学为主鉴别二者。LCNEC胞浆丰富，核仁明显。（3） 不同分化程度肺NENs常用标记物表达有差异（表二）② 广谱CK和CgA在类癌类型肿瘤中是较好的标志物。（2） 肺外小细胞肿瘤或淋巴瘤（病史及LCA和CK等指标）（3） 胸部SMARCA4缺陷型未分化肿瘤（BRG1表达缺失）（4） 转移性Merkel细胞癌（CK20+，但TTF-1、CK7-）（7） 表达神经内分泌标记物指标的其他肿瘤类型：如胸腺癌、SMARCA4缺陷型肿瘤、转移性肾上腺皮质肿瘤等。大约20%SCLC伴有非小细胞癌的成分：LCNEC、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞（LCC）/巨细胞或梭形细胞癌成分。对于大部分复合型SCLC无含量要求。但当SCLC合并LCNEC或者LCC时，含量少的成分至少有10%才能诊断复合型SCLC/LCNEC或复合型SCLC/LCC。同时，此种情况归为复合型SCLC。在肺复合型SCLC中，两种表型不同成分具有共同的分子特征改变，越来越多的研究支持“不同成分来自共同祖先的单克隆起源”假说。- NSCLC转化为SCLC常发生在EGFR-TKI或其他驱动基因靶向治疗获得耐药患者再次活检诊断。
- 有研究显示转化前后两种成分均具有相同的EGFR、TP53及RB1基因的改变。
- 有研究显示转化的SCLC主要克隆不是直接从诊断时肺腺癌进化而来，而是从肺腺癌祖细胞进化而来，与复合型SCLC有相似的分子遗传学改变特征，因此猜想SCLC转化很可能是复合型SCLC不同临床阶段的表现。
临床前研究表明不同的分子亚型与治疗反应之间存在相关性，为SCLC的生物标志物指导精准治疗提供依据，但目前仍处于探索阶段。分子分型IHC存在问题：抗体克隆的选择；染色质控；肿瘤异质性表达等。临床应用存在挑战。会议上，林冬梅教授总结道，在病理诊断方面，今年CSCO指南更新的地方并不是特别多。这次主要针对一些跟临床密切相关的一些概念如复合型SCLC及小细胞转化，还有目前有关小细胞癌在分子病理方面的进展跟大家做一个汇报。
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