深度观点：如何用AI设计更好的抗体？

▎药明康德内容团队编辑

近年来，多种高度传染性病毒的肆虐为全球的公共卫生事业带来了前所未有的挑战，凸显了对创新治疗方案的迫切需求，以对抗病毒感染、守护全球健康。然而，由于病毒变异速度太快，仅凭人力难以预测它们下一步的进化方向，如何在病毒变异前抢占先机，研制出有效的防治方案？在这场病毒变异竞速的角逐中，生成式人工智能（Generative AI）或许将成为我们制胜的法宝。

和其他形式的AI一样，生成式AI也是一套算法，能够从训练数据集中创造新的内容——如文本、图像、音频甚至是计算机代码，而不是像其他AI那样简单地对数据进行分类或识别。现在爆火的ChatGPT便是一个基于大量文本训练的生成式AI，它可以像人类一样回答问题、总结文本或情感分析。从新药开发的角度来看，这些AI模型如果能够被运用于新药研发，设计出尚未被发现的药物分子结构，它将彻底变革药物的研发过程，使其更快、更有效和更具成本效益。

AI让抗体研发跟上病毒变异的速度

在去年9月，人工设计蛋白领域的先驱David Baker教授在《科学》杂志连发两篇论文，利用名为ProteinMPNN的全新深度学习工具，从头设计出全新功能性蛋白分子，将设计蛋白的时间从“月”缩短至“秒”。仅仅3个月后，David Baker教授的团队又和Generate Biomedicines公司各自开发了一款AI算法，可以按照研究人员的要求精准生成自然界中没有的全新蛋白结构。研究人员指出，这一技术的问世，意味着我们可以根据指定的需求，创造和生成高度有效的药物。

很快，研究人员的预言在对抗病毒侵袭的抗体药物设计中得到了验证。上个月发表在《自然》子刊Nature Biotechnology上的一项研究将一款类似于ChatGPT平台背后的'神经网络'算法应用于抗体设计，成功得到了可以提高针对包括埃博拉病毒、COVID-19在内的抗体序列。

抗体是免疫系统对抗感染的关键武器之一，由于它们可以被设计成附着在几乎任何蛋白质上以操纵其活性，这种疗法已经成为生物技术行业的宠儿。不过，当前医药行业设计抗体的策略依然是基于大量的分子筛选，以获得具有特定性质的抗体分子，这一过程十分繁琐、耗时，仅靠这一策略，抗体的研发显然无法追上病毒变异的速度。为加快抗体疗法的研发效率，斯坦福大学的研究人员使用了数以千万计的蛋白质序列对AI进行训练，使它学习蛋白质自然演化策略，并据此提出在演化上可行的突变方式来高效地改造人类抗体分子。

据悉，这款AI模型由Meta公司旗下的Meta AI开发。该模型只在几千个抗体序列上进行了训练，但它所学习的蛋白质序列有近1亿个。它所提出的抗体突变建议中，有很大一部分突变抗体显示出更好的热稳定性，以及针对其目标病毒更优良的中和活性。此外，抗体的结合亲和力也得到了提高。

距离从头生成抗体，我们还有多远的路要走？

许多研究人员对这一成果给予了高度认可，但同时，他们也对生成式AI模型提出了更高的期许——希望这类AI模型不仅能改进现有抗体，还可以创造出全新的抗体，为那些当前抗体设计方法无能为力的分子靶标提供治疗选择。业界也正朝着这个方向努力，并取得了初步进展。3月，加拿大生物技术公司Absci的研究人员使用了一个包含蛋白质序列和实验数据的AI模型，为一种用于治疗乳腺癌的HER2抗体的几个重要区域生成了新的设计方案。经测试发现，部分由AI设计的抗体结合力比成熟的抗体药物曲妥珠单抗更强。此外，这些AI设计的抗体分子在自然度指标（Naturalness metric）上得分较高，表明它们可能具有理想的抗体药成药性（developability）和低免疫原性。该研究结果整理发布于预印本平台bioRxiv。

虽然现有的AI技术已经可以针对部分蛋白质功能域实现从头设计，但想要从零开始设计出全新的抗体分子依旧困难重重。其中的一个关键挑战是，抗体分子识别特定靶标的能力取决于抗体结构中的柔性环（floppy loop）结构，但是研究人员对于柔性环结构和靶标分子之间的相互作用还不甚了解，因此难以用人工智能建模。

总言之，生成式人工智能在抗体药物设计和研发领域的突破，为我们提供了一条全新的道路，以更快速、更高效的方式增强我们对抗病毒感染的手段，守护全球公共卫生。尽管该领域仍面临一些挑战亟待解决，但业界正朝着这个方向不断努力。展望未来，相信随着生成式AI技术的不断发展和优化，这一技术不仅可以提高现有抗体的性能，还可能创造出全新的抗体，以满足针对特定分子靶标的治疗需求。