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陈春梅 张 静 任 玲 电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院妇女保健指导中心，四川成都 611731 维生素D是人体必需的微量元素，属于脂溶性固醇类衍生物，是一种重要的激素类物质，广泛存在于各类细胞中，可调节体内钙磷代谢、糖代谢，并促进骨骼生长发育，还与各类疾病如肿瘤、糖尿病、心血管疾病及感染性疾病等的发生密切相关[1]。不良妊娠是指某种原因引起的妊娠期女性不期望的妊娠结局，严重影响女性生殖健康。维生素D在体内不止作为维生素，也可以作为激素发挥作用。本文就维生素D缺乏现状、维生素D缺乏与不良妊娠的关系、补充维生素D对妊娠结局的影响等进行综述。 1 维生素D缺乏现状维生素D缺乏的诊断标准尚未统一，目前较为公认的是美国内分泌协会2011年推荐的维生素D诊断标准：血清25-羟基维生素D[25（OH）D]含量＜ 20 ng/ml为维生素D缺乏，20～＜ 30 ng/ml为维生素D不足[2]。 维生素D缺乏是全球性的公共健康问题，2005—2006年美国国家健康与营养调查通过对4495例受试者进行检测发现[3]，维生素D缺乏率为41.6%。我国人群普遍存在维生素D缺乏。有研究发现，18～49岁的育龄女性血清维生素D的不足率及缺乏率共达到68.72%[4]。孙玲玲等[5]选取550例备孕女性为研究对象，发现约76.3%的女性存在维生素D缺乏及不足。孕妇普遍存在维生素D缺乏，上海与北京两地孕妇，维生素D水平不足率超过90.5%，一半以上的孕妇存在维生素D严重缺乏[6-7]。同时，不同孕期妇女，血清维生素D缺乏率有所不同。张玉等[8]发现女性孕前、孕中期和孕晚期维生素D缺乏率差异显著。 2 维生素D缺乏与不良妊娠维生素D缺乏可导致女性生殖内分泌功能紊乱，影响女性生育能力，并与不良妊娠结局密切相关。 2.1 维生素D缺乏与生育能力维生素D缺乏可导致生育及繁殖能力下降。维生素D缺乏的妇女相比维生素D充足的妇女，临床妊娠率更低[9]。有研究发现[10]，子宫内膜厚度、窦状卵泡数与维生素D水平存在相关性，维生素D缺乏不利于子宫内膜生长，提高维生素D水平可能会增加妊娠率。在多囊卵巢综合征导致无排卵的妇女中，维生素D缺乏会降低排卵诱导周期和辅助生殖技术中的妊娠率[11]。抗米勒管激素与维生素D之间关系尚不明确，有研究发现，＞40岁女性体内维生素D缺乏与AMH降低有关[12]，但仍需更多的试验证实。 2.2 维生素D缺乏与流产血清维生素D水平下降可能会增加流产风险[13]，维生素D缺乏相对于维生素D不足，会更大地影响妊娠结局。一项纳入10630例孕妇的meta分析显示，血清25（OH）D不足与自然流产之间无显著相关性，25（OH）D水平缺乏显著增加妊娠早期自然流产风险[14]。LINNEA等[15]发现血清25（OH）D含量每增加1 nmol/L，妊娠丢失率降低1%。维生素D缺乏在不同时期对女性妊娠结局的影响存在差异。周浒等[16]研究发现维生素D缺乏在孕妇孕周较小时，更易造成流产。 2.3 维生素D缺乏与妊娠期并发症维生素D可作为高危孕妇监测的生物标志物之一。血清维生素D不足会增加子痫前期的发生风险，有学者研究发现，约65.6%的子痫前期孕妇存在血清25（OH）D缺乏，维生素D缺乏越严重，子痫前期的发生率越大[17]。Heyden等[18]研究发现，维生素D不足的孕妇，子痫前期的发病率是维生素充足孕妇发病率的5倍。另有研究指出[15，19]，血清25（OH）D不足不仅增加子痫前期的发生风险，也可能增加妊娠期糖尿病、小于胎龄儿、低体重儿及细菌性阴道病的风险。同时维生素D含量越低，胎儿的身长及体重差别更大[16]。在血清25（OH）D缺乏、不足及维生素D充足的母亲中，早产发生风险逐渐降低[20]。 维生素D缺乏是妊娠期糖尿病的危险因素。妊娠期维生素D水平增加可显著减少妊娠期糖尿病的发生[21]。有研究发现[22]，尤其是妊娠中期，较低的25（OH）D水平与妊娠期糖尿病的发生有着较高的相关性。孕期维生素D缺乏会使胎儿窘迫的发生率明显提高，原发性剖宫产概率也相应上升[23]。 3 作用机制目前关于维生素D促进成功妊娠的可能途径主要有：降低自身抗体，辅助性T细胞1（helper t cell 1，Th1）/Th2型的Th2型细胞因子偏移及自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）数量、功能异常等[24]。维生素D主要通过与维生素D受体结合，达到趋钙效应，实现免疫调控、抗急性细胞增殖和妊娠相关作用[25]，具体如下。 3.1 参与免疫调控维生素D缺乏会导致自身免疫异常。有研究发现[26]，血清维生素D、人绒毛膜促性腺激素的升高伴随可溶性程序性死亡配体1水平的下降，提示维生素D可能与复发性流产患者主动免疫治疗预后有关。一项针对133例复发性流产患者的研究发现[27]，低水平维生素D组女性抗磷脂抗体、抗核抗体及抗甲状腺过氧化物酶抗体水平均高于维生素D正常组，其外周血中B淋巴细胞CD19+水平与维生素D水平也呈明显负相关。维生素D可能抑制活化的B细胞持续增殖，同时诱导B细胞凋亡，通过调节自身免疫抗体的分泌，进而影响妊娠过程，改变妊娠结局。维生素D可显著降低NK细胞的细胞毒性及Th1极化，也可降低NK细胞的穿孔素分泌和极化。徐士儒等[28]发现，维生素D缺乏或不足的复发性流产患者外周血NK细胞毒性显著增加，补充维生素D可在一定程度上降低NK细胞毒性。同时，维生素D可抑制1型细胞因子的产生，增加生长因子。 维生素D通过抑制树突状细胞成熟，可减少胰岛β细胞凋亡。同时维生素D活化后可以激活胰岛β细胞功能，改善胰岛β细胞分泌，使脂肪组织的慢性炎性反应降低，从而改善胰岛素抵抗，降低空腹血糖[29-30]。 3.2 抗炎性反应维生素D可抑制Th17细胞及诱导抗炎反应的因子，增加足月妊娠率。Mitra等研究[31]发现，在接受维生素D3治疗的患者中，Th-17细胞比率显著降低。维生素D还可下调肿瘤坏死因子-α、白介素-1和白介素-6等炎症因子，这些因子可增加胰岛素敏感性，降低空腹血糖[32]。 3.3 调节机体代谢维生素D代谢产物通过维生素D受体通路，抑制肾素基因转录，使血管紧张素受体自身抗体水平降低，进而调节血压[33]。维生素D缺乏导致细胞内游离钙浓度增加，加重血管内皮损伤，使保护血管内皮的能力下降，引起血管痉挛，从而导致血压增高[34]。维生素D不足还可使妊娠期女性机体免疫力下降，导致生殖道感染的发生[35]。 4 人体内维生素D水平影响因素人体内的维生素D来源除了光照之外还有食物，食物中较好的维生素D来源包括深海鱼、肝脏等。除了增加户外运动，经常喝牛奶和吃深海鱼的女性在孕期血清维生素D水平较高[8]。维生素D缺乏症的原因主要包括：年龄、种族、季节、纬度、日照时间、衣着风格、防晒措施、饮食习惯、空气污染、部分重金属、肥胖、孕次大于2次以及应用影响维生素D代谢的药物等[21,36]。 5 维生素D补充与妊娠结局对于孕前及孕期女性，特别是维生素D缺乏女性，维生素D补充问题，目前尚无定论。2018年我国关于维生素D的临床应用共识[37]提出妊娠期和哺乳期女性每天应补充维生素D 1500～2000 IU，维生素D缺乏高风险者，提出可耐受的补充上限是10000 IU/d。Nausheen等[38]通过研究发现，补充维生素D 4000 IU/g相比2000 IU/d，可更有效地减少孕妇维生素D缺乏。 多个研究表明，孕妇补充维生素D后能显著改善妊娠结局。有研究指出[39]，孕早期及时补充外源性维生素D可以最大程度减少妊娠期高血压疾病和相关并发症的发生。Ali等[40]发现从妊娠6～12周开始每天补充4000 IU维生素D，可明显降低子痫前期、胎儿宫内生长受限的发生率。另有研究发现[41]，孕早期补充高剂量维生素D更能显著改善新生儿结局，但2019年的一项meta分析显示[42]，补充维生素D对预防子痫前期非常有益，在很大程度上与补充孕周无关。但有文献报道，产前补充维生素D，增加血清维生素D浓度并未降低子痫前期、妊娠期糖尿、早产、低出生体重儿等的发生率[43-44]，这些试验多数妊娠中期之后才开始进行维生素D的补充，同时尚不确定这些结果是否也适用于其他人群。 6 总结及展望近年来女性发生不良妊娠包括生化妊娠、稽留流产、复发性流产、早产等情况较多，上述多项研究表明，维生素D缺乏可导致不良妊娠结局的发生，虽然具体机制尚不明确，仍需大量的临床数据及相应试验研究进行进一步探讨，但对于有不良妊娠史的患者，临床医生需重视其是否存在维生素D不足的问题，可常规进行维生素D检测，以期尽早发现维生素D不足及缺乏，通过调整生活方式和饮食预防、维生素D补充等方式加以纠正，进一步改善妊娠结局，保障母胎安全。 |
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