「抗磷脂综合征」一定会流产吗？如何预测与治疗都讲清了！

*仅供医学专业人士阅读参考

产科抗磷脂综合征有产科特色。

《2006年抗磷脂综合征（APS）悉尼修订标准》把APS定义为：持续抗磷脂抗体（APLs：LAC/aCL/anti-β2GPI）中高滴度阳性合并血栓（动脉血栓事件和/或静脉血栓事件）或反复流产（胎儿死亡、子痫、早产和反复早期流产）。

然而，上述标准已无法满足当前的临床需求。在2021年中国医师协会风湿免疫科医师分会年会上，来自北京协和医院风湿免疫科、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心的赵久良教授从产科APS（OAPS）的定义切入，分析了OAPS的评估和治疗现状，指出了中国OAPS的诊治难点。

OAPS定义：富有产科特色

赵久良教授指出，OAPS的标准定义如下：

1、1次或多次无法解释的、形态学正常的、胎龄≥10周的胎儿死亡，须经超声检查或对胎儿直接体检表明胎儿形态学正常；

2、妊娠34周以前因重度子痫、或者重度先兆子痫、或者严重的胎盘功能不全所致1次或多次形态正常的新生儿早产；

3、连续3次或3次以上无法解释的胎龄＜10周的自然流产，需除外母亲生殖系统解剖异常或激素水平异常，或母亲/父亲染色体异常等因素。

国内外专家共识均提示，如果临床未达到OAPS分类诊断，但存在再次病理妊娠的风险，也要应用OAPS的标准治疗产妇，以期改善妊娠结局。

评估OAPS病理妊娠的风险，还得是建模大法

如何评估OAPS发生病理妊娠的风险？赵久良教授这样评价下列指标：

▎1.APLs滴度水平？NO！

当前APLs滴度水平尚无法预测OAPS妊娠不良结局。国内一项研究纳入73例OAPS患者，发现近半数的OAPS抗磷脂抗体表型为单一抗体阳性（图1），说明低滴度APLs在产科也可能有临床意义。

​

图1 当前APLs滴度水平尚无法预测OAPS妊娠不良结局

▎2.血小板聚集率指导OAPS抗凝？NO！

血小板功能检测的主要问题是难以在体外模拟止血过程，而且血小板对操作较敏感，因此易在体外发生人为激活。

的确，血小板聚集试验的出现提高了常规实验室检测血小板功能的能力，但越来越多证据显示，比浊法聚集试验的敏感性不足以监测血小板聚集物形成和血小板功能。

▎3.自然杀伤细胞（NK细胞）活性指导OAPS抗炎？NO！

外周血NK细胞活性不能反映子宫内膜组织中NK细胞水平，故无法指导抗炎时机。

▎4.易栓基因筛查指导OAPS抗栓？NO！

迄今为止尚无凝血紊乱相关基因能帮助临床医生对血栓事件作出精确预测。

▎5.OAPS发生病理妊娠风险预测模型？YES！

意大利多中心病例对照研究筛选出三个OAPS高危因素：①合并其他结缔组织病（CTD）；②乙肝三抗体阳性；③既往病理妊娠/血栓史。另一项来自法国的OAPS相关研究还指出，不同的病理妊娠类型危险因素各有不同。

赵久良教授表示，研究人员可根据危险因素构建OAPS发生病理妊娠风险的预测模型，可能有利于预防病理妊娠。

OAPS的常规治疗：LDA+LMWH

OAPS治疗的“基石”是低剂量阿司匹林（LDA）和低分子肝素（LMWH）。有中心使用LDA 75mg Qd单药疗法，也有中心采用LDA 75mg Qd联合LMWH 5000IU Q12h疗法。

根据国外2019年调查结果，研究中81.2%的专科诊室倾向于较早启动LMWH（一旦确认妊娠即开始应用），60.9%倾向于较晚启动LMWH（超声可见胎心胎芽后开始）。调查发现，早期应用LMWH可改善孕早期流产发生率，但对于晚期产科并发症无显著影响。

赵久良教授强调，LWMH在OAPS作用不仅仅是抗凝，还有抑制TNF-α和IL-8水平、阻断补体活化过程、促进滋养细胞的增殖和分化、增加早孕期绒毛膜外滋养层细胞侵袭的作用（图2）。

​

图2 LWMH在OAPS的作用

然而，OAPS传统治疗方案面临着种种挑战。OAPS传统治疗后的转归研究显示，尽管传统治疗可大幅改善原发性APS的产科预后（从30%到70%-80%），但母亲并发症依然存在：子痫前期或子痫仍占比2%-17%，血栓事件占比2%-3%；胎儿并发症也存在：早产占比48%，宫内发育迟缓（IUGR）或出生低体重（<2500g）占比14%-29%。因此，OAPS的治疗仍需进一步探索。

难治性OAPS，可加用HCQ、激素、IVIG

难治性OAPS除需符合2006年悉尼修订的OAPS诊断标准外，还应满足“既往规律应用阿司匹林＋LMWH治疗但仍然发生明确APLS相关不良妊娠结局”这一条件，约占OAPS的20%。

赵久良教授查阅文献后指出，难治性OAPS患者在规律应用肠溶阿匹林胶囊（ASA）+LMWH治疗的情况下，应用硫酸羟氯喹（HCQ）和小剂量激素可能有一定的获益（增加活产率）。

当前OAPS加用HCQ的指征有：

1. 合并系统性红斑狼疮（SLE）和/或既往血栓病史者；
2. 三磷脂抗体阳性患者；
3. 难治性OAPS患者。

HCQ在OAPS的单中心回顾性研究发现，当APLs阳性患者在孕前接受至少6个月HCQ治疗并维持整个孕周时，活产率显著升高、早产率显著降低，无论孕早期并发症还是孕晚期并发症，其发生率均显著减低。但是，研究者证实小剂量激素对复发性流产合并自身抗体阳性者并无益处。

除HCQ和小剂量激素外，难治性OAPS的治疗还可选择静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。尤其是多次妊娠失败合并溶血、肝酶升高和血小板减少综合征（HELLP综合征），或患有自身炎症性疾病（CAPS）的患者，可在下次尝试妊娠期间应用IVIG 0.4g/kg·d，每月5天（妊娠第5周开始，直至孕33周）。

总结

OAPS的定义不同于APS，与妊娠事件有关。相比其他评估方法，构建OAPS发生病理妊娠风险的预测模型，更有利于预防病理妊娠。OAPS治疗的“基石”是LDA和LMWH，但无法有效控制并发症，其治疗方案亟待革新。针对难治性OAPS，可个体化地采用HCQ、小剂量激素、IVIG等疗法。

参考文献：

[1] Arthritis Res Ther, 2021; 23（1）: 138. IF=5.156. DOI: 10.1186/s13075-021-02515-w

[2] Autoimmun Rev, 2014. 13（8）: 795-813.

[3] Rheumatology （Oxford）, 2019.DO1:10.1093/rheumatology/kez419.

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：小码达