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妊娠合并抗磷脂综合征的诊治 中国母胎医学、重庆围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台共同发布 本文刊于 中国实用妇科与产科杂志 2016年10月 第32卷 第10期 如需转载，请注明出处！ 作者：施 君，赵爱民 单位：上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科 摘要：抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种由抗磷脂抗体引起的非炎症性自身免疫病。妊娠合并APS易发生早期反复自然流产，孕晚期胎死宫内，胎儿生长受限，血小板减少，子痫前期或子痫以及胎盘功能障碍等不良妊娠结局，严重危及母儿健康。临床上应充分重视妊娠合并APS的诊断和治疗。 关键词：妊娠； 抗磷脂综合征；诊治 抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）多见于系统性红斑狼疮等一些结缔组织病，约70%的APS患者是女性，好发于育龄期。随着研究的不断深入，目前已公认它是一种以循环中抗磷脂抗体滴度中高度升高，伴有静脉或动脉血栓形成和或早期复发性流产、胎儿生长受限、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕的临床综合征。临床上根据有无合并其他自身免疫性疾病或者发病的轻重，将APS分为原发性抗磷脂综合征（primary antiphospholipid syndrome, PAPS）和继发性抗磷脂综合征（secondary antiphospholipid syndrome, SAPS）以及恶性抗磷脂综合征（catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS）（虽然悉尼标准建议不用原发性和继发性APS这个概念，但是目前的很多文献仍沿用此分类）。 妊娠合并APS产生并发症的发生率约30％。然而，临床上约90％以上的妊娠失败，包括复发性流产等均发生在没有接受过治疗的APS患者。因此，临床工作者要充分重视妊娠合并APS的早期诊断和规范处理。 1、抗磷脂抗体的种类和产生机制 迄今为止，已发现有20余种抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody， APA），并根据磷脂成分分别命名，包括抗心磷脂抗体（ACA）、狼疮抗凝物（LA）、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酰肌醇抗体、抗磷脂酰乙胺醇抗体和抗磷脂酰酸抗体等，其中以ACA和LA与临床关系密切。与其他多数自身免疫疾病一样，APA产生的机制可能与遗传因素和环境因素有关，而环境因素可能起重要作用，研究发现最重要的环境因素是病原体感染。但迄今为止关于APA产生的确切机制尚不明确，有待进一步深入研究。 2、抗磷脂抗体导致不良妊娠结局的产生机制 APS引起不良妊娠结局的最明确机制是母胎界面的血栓形成，其他机制也可能参与其中。目前可能的机制为:（1）血栓栓塞形成。（2）APA对滋养层细胞直接损伤，抑制滋养细胞增殖并减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸，严重者导致妊娠丢失、胚胎生长发育障碍和子痫前期。（3）激活补体。（4）直接干扰受精卵的发育、着床和胚胎的生长。（5）干扰细胞信息传导。多项研究证明抗磷脂抗体的临床直接相关的抗原决定簇是β2-糖蛋白I。同时，LA、ACA、或抗β2-GPⅠ抗体［1］与妊娠丢失相关的阳性预测值可达75%［2］。其中，LA的阳性预测值更高［3］。 3、诊断 APS是一种常见的非炎症性自身免疫性疾病，是与APA抗体相关的一组以静脉、动脉血栓和不良妊娠结局为临床表现的综合症候群。与APA抗体有关的临床表现，主要包括动静脉血栓形成、反复流产、血小板减少、胎儿生长受限、子痫前期或子痫以及胎盘功能障碍和神经精神症状等，其中流产发病率高达50%左右。按照2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准，诊断需要符合至少一项临床标准和一项实验室标准。诊断标准见表1。 4、治疗 妊娠合并APS的治疗目的是减少或消除血栓栓塞事件的风险，以及通过减少产科并发症而改善母亲和胎儿的结局。在过去的20年里，妊娠合并APS患者的预后得到了大大的改善，主要是由于人们对于妊娠合并APS认识的提高以及逐渐规范的治疗和管理，即妊娠合并APS是由多学科医生来共同管理，包括妇产科、临床免疫科、血液科和新生儿等相关学科医生共同参与。 4.1 风险评估 所有患有APS的女性在孕前应该进行充分评估和咨询。要详细询问病史，应该更加注重识别母亲有无高危因素，包括以往的血栓形成、妊娠丢失史、目前有无器官受累（如心、脑、肺动脉和肾等重要器官）、孕妇的年龄以及是否合并SLE或其它自身免疫性疾病等因素，并确认循环中APA的水平，同时告知患者可能存在风险，包括血栓或中风的发生，子痫前期，胎儿丢失或胎儿生长受限和早产等不良妊娠结局。 4.2 治疗方案 目前妊娠合并APS的治疗方法比较公认的是免疫抑制加抗凝。但根据患者的临床表现不同，治疗方案也不尽相同。 4.2.1 典型的APS患者 即根据诊断标准，符合APS的临床特征并有实验室检查支持诊断。据随机对照试验和系统的文献回顾，小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）和低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）联合治疗对于预防胎儿丢失是最有效的治疗方案［4］。而且，最新的研究结果也肯定了该联合治疗对预防早发型子痫的复发是有效的［5］。有1项含有334例患者的Meta分析结果显示，在治疗妊娠合并APS时，单用LDA的活产率约40%，而联合LMWH者，活产率提高到约70%，表明联合LDA和LMWH治疗妊娠合并APS可增加活产率［6］。然而仍有20%患者妊娠结局不良，这些患者可以尝试改变抗凝药物剂量或使用免疫调节剂，如糖皮质激素、羟氯喹、静脉使用免疫球蛋白等以及采用血浆置换疗法等来改善疗效［7］。 4.2.2 不典型APS患者 即病史不符合诊断标准或无症状的APA携带者。针对这类患者的治疗目前缺乏统一的方案。以个体化治疗为基础，选择给予LDA和（或）LMWH治疗。 4.2.3 典型的APS伴有血栓史患者 治疗的目的是降低或避免母亲血栓复发的风险，改善妊娠结局。若患者在孕前已使用LDA，那么孕期要联合LDA和LMWH（预防剂量或足量）治疗；但是若孕前使用华法林者，一旦发现妊娠，即改为LMWH治疗；若患者在孕前未接受任何治疗，那么孕期至少使用预防剂量LMWH持续整个孕期［8］。 4.2.4 血栓事件的初级预防 对于仅是产科APS的妇女和无症状携带者应该保护防止发生第一次血栓。由于妊娠期本身处于一种高凝状态，尤其是产褥期是血栓形成的高风险期，因此，建议预防剂量的LMWH应用到产后6周。同时，应该对患者进行传统心血管危险因素的筛查，包括高血压，血脂异常，糖尿病等因素。 4.3 药物的选择 4.3.1 抗凝治疗 抗凝治疗是目前惟一被证实有效地针对妊娠合并APS的疗法。常用的抗凝药物包括阿司匹林、华法林、肝素等。（1）阿司匹林：属于非甾体类抗炎药，它能抑制血小板聚集，降低前列腺素合成酶的活性，从而有抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。由于它不通过胎盘，孕期使用安全，能改善APA阳性患者的妊娠结局，一般使用25～75 mg/d的小剂量阿司匹林。不增加母儿出血事件的发生率。（2）华法林：属于维生素K拮抗剂，是香豆素类药物中应用最广泛的，能够抑制维生素K依赖的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子的合成。由于其分子质量小，可以通过胎盘屏障，也有导致“胎儿华法林综合征”的风险。因此，妊娠开始后3个月内应避免使用，在此期间可以选用治疗剂量的肝素替代（10 000～15 000 U/d ）。妊娠3个月后使用华法林安全，剂量可根据国际标准化比值（INR）调整，一般控制在2～2.5之间较为安全。在妊娠结束前1～2周，应该使用肝素替代华法林，一般选择剖宫产。在哺乳期，由于华法林不进入乳汁，因此哺乳期使用安全。（3）肝素：除了具有抗凝血、抗血栓和改善循环的作用，还具有抑制免疫反应的非抗凝益处，如肝素可抑制 TollR4介导的APl炎症反应；抑制APA与磷脂/ β2-GPⅠ结合；激活表皮生长因子受体，抑制滋养细胞凋亡等。主要用于有血栓栓塞性病史孕妇或单独应用阿司匹林效果不佳者。由于LMWH较普通肝素抗凝活性强，罕见有诱发血小板减少、出血等作用，生物利用度高98%，量效关系明确，而且不通过胎盘，因此，目前它在临床上应用广泛。一般从5000 U预防剂量起开始使用，期间监测凝血功能和D-二聚体（DD） 等。选择性剖宫产需提前24 h停药以减少并发症。 4.3.2 糖皮质激素 能抑制抗体的产生和抗原抗体反应，减少血小板破坏。临床上常用的糖皮质激素为泼尼松和甲基泼尼松龙。当APA滴度明显升高或APS 伴发血小板明显减少、溶血性贫血时应考虑使用。一般使用低剂量泼尼松5～15 mg/d。当疾病严重或合并其他严重自身免疫病如SLE时需要加大剂量或静脉使用较大剂量皮质激素给予冲击治疗以控制病情。 4.3.3 羟氯喹 多用于难治性APS患者，虽然它是妊娠C类药物，但权衡利弊后APS妊娠患者使用该药仍然能够获益，它是除阿司匹林和肝素之外的重要治疗。2016年2月发表在Am J Obstet Gynecol的一项观察性回顾性队列研究显示，APA阳性者在常规治疗的基础上添加羟氯喹者与常规治疗组相比，活产率更高（67% vs. 57%;P=0.5），相关妊娠发病率更低（47% vs. 3%; P=0.04）。一般来讲，可以在受孕前开始加用低分子肝素+小剂量阿司匹林直至产后 6 周。目前国际上大多数专家已达成共识，孕期使用羟氯喹是安全的。 4.3.4 静脉注射免疫球蛋白（IVIG） 静脉注射免疫球蛋白用于复发性流产治疗始于上世纪80年代末，首先用于APA阳性复发性流产患者。研究表明免疫球蛋白具有抑制NK细胞的活性，调节淋巴细胞免疫功能、降低抗体滴度、抑制B细胞和抗体功能、封闭Fc受体抑制补体功能、减少被致敏的血小板在网状内皮系统的破坏等作用，可作为二线药物治疗妊娠合并APS。具有下列情况可考虑使用IVIG：（1）抗凝治疗无效者。（2）APA滴度重度增加，使用糖皮质激素控制不理想者。（3） APS合并其他严重自身免疫病。（4）APS合并血小板减少，糖皮质激素治疗效果不理想者。IVIG剂量及疗程目前尚无统一方案。有孕前就开始应用的，多数在孕后开始使用。使用方案有周疗和月疗等方法。如IVIG 20 g/d，连续5～7 d，每个月1个疗程，直到孕20～32周或足月不等［9-10］。由于免疫球蛋白属于血制品，价格昂贵，疗效各家报道不一，应根据患者的经济状况谨慎选择。 5、妊娠合并APS的孕期管理 妊娠期间的APS患者应采取多学科管理模式，即需要妇产科、风湿免疫科和血液科等多学科医师共同参与管理，严密观察母体病情变化及胎儿的发育情况，加强母儿监护［11］。在妊娠28周之前至少每个月复查1次，孕28～36周至少每2周复查1次，36周之后每周复查，必要时可增加检查次数。妊娠期应严密监测APA滴度变化以及患者凝血状态包括血小板聚集率、DD等，以便及时调整药物剂量。尽量避免逾期分娩。分娩期注意调整抗凝剂的剂量，使血栓或出血的风险降到最低。建议抗凝剂使用至产后6周。产后应嘱咐风湿免疫科就诊。
总之，妊娠合并APS若不给予正确管理，将严重影响母儿的生命。2014年第14届国际APLA-ObTF会议提出，由于现有的关于妊娠合并APS的发病、不良妊娠结局和抗磷脂抗体等的知识，以及已发表的研究结果都存在一定的局限性［12］，因此，需要最大力度地去研究妊娠合并APS的发病机制，从而提高诊断率，完善治疗，最大的限度降低产科合并症，保护母儿健康。 参考文献：略 |
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