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在妊娠期，机体为防止产后出血，其凝血功能已发生相关改变，即形成了高凝状态。大多数凝血因子通常在妊娠期间增加，同时几种抗凝因子和纤溶系统活性降低以及血小板黏附增加。 在妊娠期，有很多的合并症和并发症是需要抗凝治疗的，需要选择不同的抗凝剂和治疗方案。抗凝剂的选择不仅仅需要考虑治疗效果，还要考虑抗凝剂对胎儿的安全性，以及在围分娩期停止时机，以防止不必要的出血。 1子痫前期（PE） 《2019 年 FIGO 子痫前期的妊娠早期筛查与预防指南》中对未足月型 PE 的妊娠早期预防：妊娠早期进行未足月 PE 筛查后，高风险人群应自 11-14 6w 开始给予每晚 150 mg 阿司匹林，直至妊娠 36 周或分娩，或确诊 PE。 小剂量阿司匹林不应用于所有孕妇。在低钙摄入 (<800 mg/d) 的妇女中，钙替代 (≤ 1 g 元素钙/d) 或钙补充 (1.5-2 g 元素钙/d) 均可能减少早发型和晚发型 PE 的发生。 2014 年 USPSTF 发布了关于低剂量阿司匹林预防子痫前期发病和死亡的指南，该指南指出，高危孕妇预防性使用低剂量阿司匹林（60-150 mg/d）可减少 10% 的子痫前期风险。 一项 Cochrane 系统评价指出，使用低剂量阿司匹林可减少 17% 的子痫前期风险。因此，具备一项或多项子痫前期高危因素的孕妇及多项子痫前期中危因素的孕妇也应接受预防性低剂量阿司匹林治疗。 2易栓症 遗传性易栓症增加了母体血栓形成的风险，推测其可能导致低流速母体-胎盘交界处血栓形成，进而造成胎盘源性的并发症，如自然流产、胎儿丢失、子痫前期、胎儿生长受限及胎盘早剥等。 静脉血栓栓塞症 (VTE）的风险升高多出现在妊娠早期，因此，尽可能在妊娠早期采用抗凝治疗。剂量的使用是基于易栓症的严重程度，并可能受其他 VTE 的风险因素（肥胖、剖宫产、家族史、VTE 史）的影响。妊娠合并遗传性易栓症推荐的血栓预防方案主要是低分子肝素和普通肝素。 UFH（普通肝素）是临床常用的抗凝药，但其剂量较难掌握，需要实验室监测凝血参数，过量可引起自发性出血，包括黏膜、伤口、关节和脑出血，长期应用可发生骨质疏松和脱发。其诸多局限性限制了近年的临床应用。 LMWH（低分子肝素）和 UFH 具有不同的抗凝血因子 Xa/抗Ⅱa 比值活性。由于减少了对凝血因子Ⅱa 的抑制作用，LMWH 在达到有效抗凝作用的同时，降低了出血风险。LMWH 不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中。FDA 将其定为妊娠期 B 类药物。 3自身免疫性疾病 免疫性即风湿免疫病，主要指弥漫性结缔组织病 (CTD)，如抗磷脂抗体综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）等，因自身抗体的存在，导致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，进而诱发流产。 SLE：据统计，SLE 孕妇流产率为 14.8%～21.7%。在 SLE 患者的各种自身抗体中，与复发性流产关系明确的有抗心磷脂抗体、抗 β2-GP1 抗体、抗 SSA 抗体、抗 SSB 抗体。抗心磷脂抗体、抗 β2-GP1 抗体会导致胎盘绒毛微血栓形成，应辅助阿司匹林或低分子肝素抗凝治疗改善胎盘绒毛血液供应，降低流产率。 APS: 不论抗磷脂抗体是否阳性，妊娠期和产后 6 周的妇女都呈现出一种血栓前状态，其动静脉血栓形成的风险都增高，而磷脂抗体阳性更能显著增加这一风险。小剂量阿司匹林和 (或)LMWH 治疗 APS 的有效性已得到公认，抗磷脂抗体阳性的复发性流产的患者使用小剂量阿司匹林或低分子肝素能够增加妊娠成功率。 在风湿免疫病中，SLE、APS 与复发性流产关系密切，在控制风湿免疫病的同时，还应辅助小剂量阿司匹林、LMWH 抗凝和静脉输注免疫球蛋白（IVIg）治疗以改善母胎结局。 4不明原因复发性流产 其中 50%～60% 的复发性流产（RSA）属于不明原因流产（URSA），在排除内分泌因素、感染因素、免疫因素、血栓前状态、解剖因素等情况，可诊断为 URSA。目前研究表明，URSA 可能与母-胎免疫耐受失衡有关，因此也称 URSA 为同种免疫型 RSA。 该类患者存在血液高凝状态，使用 LMWH 可以改善妊娠结局。另外，LMWH 除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及其他非抗凝益处，如抑制抗磷脂抗体（APL）产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮，促进胎盘形成等，这也可能是使用 LMWH 治疗 URSA 有效的另一个重要机制。 5机械瓣置换术后妊娠 在妊娠的早期使用华法林抗凝，可能会引起自然流产、早产、胚胎停止发育及致畸等结局。只有在极少数的高风险患者中（例如心脏的机械性瓣膜），在专家的咨询会诊以后，在知情同意的前提下，审慎地使用华法林。 机械瓣置换术后妊娠期的抗凝治疗方案，至今还未达成一致意见。2017 年，欧洲心脏学会/欧洲心胸外科协会 (ESC/EACTS) 颁布的指南与美国心脏协会/美国心脏病学会 (AHA/ACC) 更新的指南，对该类患者的抗凝治疗方案也存在一些分歧。 ESC/EACTS 最新的指南建议： 1. 若华法林 ≤ 5 mg/d 可达到治疗的 INR 值，则建议孕妇整个妊娠期口服华法林抗凝。不推荐使用阿司匹林，因为暂无相关临床数据证实其对孕妇和胎儿的影响。 2. 若华法林的剂量＞5 mg/d 仍不能达到治疗的 INR 值时，建议在妊娠 6～12 周停用华法林，改用皮下注射 UH(使 APTT ≥ 正常值的 2 倍)。或 2 次/d 皮下注射低分子肝素（LMWH），使得用药 4～6 h 后，FXa 因子水平控制在 0.8～1.2U/mL。另外还要根据体重来调整 LMWH 用量，如达肝素起始剂量为 100IU/kg，依诺肝素则是 1 mg/kg。 AHA/ACC 更新的指南建议： 1. 如果使用华法林＜5 mg/d 可达到治疗 INR，则在整个妊娠期使用华法林抗凝，并检测 INR 值，使其达标；在妊娠 12 周后，加用的小剂量阿司匹林 (75～100 mg/d) 治疗。 2. 如果华法林 ≥ 5 mg/d 仍不能达到治疗的 INR 值时，则同 ESC/EACTS 华法林的剂量＞5 mg/d 仍不能达到治疗的 INR 值时的方案相同。 可上下滑动查看👆 在抗凝治疗中出现严重并发症应考虑停用抗凝药物： ❶ 肝素可以诱导的血小板减少症，实验室检测发现血小板减少，临床表现为痛性红斑或皮肤坏死等局部皮损，严重者将并发血栓栓塞等。一经诊断或者临床高度怀疑（中高度临床可能性）肝素诱导的血小板减少症，应立即停用肝素类抗凝药物，包括使用肝素冲管，并使用非肝素类抗凝药物替代抗凝。替代药物包括磺达肝癸钠和华法林。 ❷ 出血风险：严重出血，立即停药，使用鱼精蛋白对抗，危重病例应使用新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原、血小板等凝血物质。 ❸ 骨折：使用肝素治疗超过 3 个月以上，可引起骨质内钙盐消耗，引起骨质疏松症、骨折等，因此肝素治疗中应合理补充钙剂。 孕期抗凝剂使用的原则是保证母儿安全的前提之下，防止血栓的形成。原则上尽量不使用口服抗凝剂，对于妊娠之前口服抗凝剂的患者，一旦确认妊娠，医生尽早评估用药风险。 编辑：mango 参考文献： ［1］Sanghavi M，Rutherford JD． Cardiovascular physiology of pregnancy［J］． Circulation，2014，130( 12) : 1003-1008． ［2］ 姜文才，郭 琰. 机械瓣置换术后妊娠期抗凝治疗方案的研究进展 [J]. 医学研究生学报，2020（33）:201-205. ［3］ 段涛. 重视妊娠期抗凝药物的合理应用 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2017(07):5-6. ［4］ 蓝湘鑫, 宋宁宁等.2019 年国际妇产科联盟 (FIGO) 子痫前期的妊娠早期筛查与预防指南要点解读 [J]. 现代妇产科进展,2020(29):111-114. ［5］ 单楠, 刘騱遥. 2018 美国妇产科医师协会 ' 妊娠期低剂量阿司匹林的应用 ' 指南要点解读 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2019, 35(7):788-792. ［6］ 董艳玲, 漆洪波. ACOG ' 妊娠期遗传性易栓症指南 (2018)' 解读 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2019, 35(03):298-303. ［7］ 王晓东, 刘兴会. 抗凝治疗在妇产科的应用: 抗凝剂的种类及其在妊娠中的应用 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2006(3):165-167. ［8］ 低分子肝素防治自然流产中国专家共识编写组. 低分子肝素防治自然流产中国专家共识 [J]. 中华生殖与避孕杂志, 2018, 38(09):701-708. ［9］ 乔杰. 复发性流产孕前管理 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2018, 34(012):1309-1314. ［10］ 张建平, 聂晓露. 风湿免疫病与复发性流产 [J]. 中华临床医师杂志 (电子版), 2013(07):2777-2779. ［11］ 中华医学会妇产科学分会产科学组 . 复发性流产诊治的专家共识 [J]. 中华妇产科杂志 , 2016, 51(1):3-9. ［12］Sharma JB，Yadav V，Mishra S，et al． Comparative study on maternal and fetal outcome in pregnant women with rheumatic heart disease and severe mitral stenosis undergoing percutaneous balloon mitral valvotomy before or during pregnancy［J］． Indian Heart J，2018，70( 5) : 685-689． [13] Baumgartner H，Falk V，Bax JJ，et al． 2017 ESC /EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease［J］． Eur Heart J，2017，38( 36) : 2739-2791． [14] Nishimura RA，Otto CM，Bonow RO，et al． 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA / ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Ｒeport of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines［J］． J Am Coll Cardiol，2017，70( 2) : 252-289． [15] 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,《中华医学杂志》编辑委员会. 肝素诱导的血小板减少症中国专家共识 (2017)[J]. 中华医学杂志, 2018(6):408-417. [16] 黄熙琳，苏放明. 从美国抗栓指南看产科抗凝治疗新进展 ［J］. 中国现代医学杂志，2010，20（18）：2799-2802. |
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