妊娠合并抗磷脂抗体综合征的疾病管理

抗磷脂抗体于1906年首次被发现；1983年，Hughes首次提出了抗磷脂抗体综合征（APS）这一病名。APS是由抗磷脂抗体与自身磷脂抗原相互作用引起的，主要表现为静脉或动脉血栓形成、至少发生3次妊娠丢失，以及血小板减少和早发型重度子痫前期的一组临床症候群。目前认为，APS是一种自身免疫性疾病，其发病机制复杂，涉及多个学科，至今尚未完全明确。临床上根据有无合并其他自身免疫性疾病，将APS分为原发性和继发性两种类型。继发性APS多见于系统性红斑狼疮（SLE）患者，约37％的SLE患者抗磷脂抗体阳性，妊娠SLE患者在妊娠期间多会出现不同程度的妊娠障碍；APS还可继发于类风湿关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎等其他自身免疫性疾病。另外，还有一种较少见的APS，称为暴发性APS，在APS中占比不足１％，常常在短期内出现多器官功能衰竭，病死率超过50%。

流行病学调查显示，在APS患者群体中，女性所占比例约为70%，尤其以年轻育龄期女性较多见，5%～20％的育龄期妇女进行实验室检查时会被检出抗磷脂抗体。APS是妊娠期常见且多发的一种疾病，妊娠合并APS者妊娠丢失率可达23.8％～52.3％，不仅严重影响妊娠患者及其胎儿的健康，还给其家庭带来沉重的心理和经济负担。现就妊娠合并原发性APS的临床表现、发生机制、诊断标准及治疗等现状和研究进展综述如下。

临床表现

妊娠合并APS临床主要表现为血栓和不良妊娠结局。Ruiz-Irastorza等报道，APS患者发生血栓形成的概率为40％～60％。王兆钺研究显示，妊娠合并APS血栓形 成的发生率高于单纯APS。Meroni等调查显示，妊娠合并APS患者同时出现不良妊娠结局和血栓的概率为2.5％～5.0％。林其德等报道，具有血栓栓塞病史的APS患者妊娠时，更容易引发不良结局。妊娠合并APS所致不良妊娠结局，包括复发性流产、胎死宫内、胎儿宫内发育迟缓、早产、妊娠中毒症、胎盘早期剥离等，其中以复发性流产最为常见，且多为妊娠早期（妊娠12周前）流产，约占总复发性流产的80%。妊娠合并APS如未及时治疗，极有可能再次发生妊娠丢失，对患者造成巨大的心身痛苦。

诊断标准

曾作为APS诊断依据的Sapporo标准，是Asherson于1998年首次提出的；2006年，Sapporo标准被修正。此次修正是实验室检验技术进步的成果，使得诊断依据更为明确。修正后的Sapporo标准中保留了原有的临床症状，修正并添加了两个关键的诊断依据：(1)根据当时的医学水平，学者们认为，实验室抗滴度检查中两次狼疮抗凝物阳性的间隔时间为6周已不能满足诊断要求，故将其修正为12周；(2)2006年之前，Sapporo标准中APS的实验室检查主要集中在对狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体的检测上，修正标准中抗β2-GPI抗体这一重要的实验室检查指标被纳入。近年来，随着医学技术的不断进步，APS诊断标准也在逐渐丰富和完善。

目前，业内较为公认的APS诊断标准包括以下２个方面：(1)临床症状。①血管栓塞，任何器官或组织的动、静脉和小血管发生血栓不少于１次；②发生产科不良结局不少于１次，发生于妊娠10周或以上且无法解释的形态学正常胎儿死亡不少于１次；③发生于妊娠34周之前，因早发型重度子痫前期或胎盘功能不全所致、形态学正常的新生儿早产不少于3次；④发生于妊娠10周之前且无法解释的自发性流产，须排除母体生殖器异常或激素水平异常、双亲染色体异常。(2)实验室检查。①出现免疫球蛋白G/免疫球蛋白 Ｍ（IgG/IgM）型抗β2-GPI抗体至少２次，间隔至少12周；② 出现狼疮抗凝物阳性至少2次，间隔至少12周；③出现中/高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体至少2次，间隔至少12周。同时满足上述临床症状及实验室检查指标中的各１项，即可诊断为APS。

相关抗磷脂抗体

目前，依照APS的分类标准，相关的抗磷脂抗体共有３种类型：β2-GPI抗体或抗β2-GPI复合物抗体、狼疮抗凝物和IgG/IgM型抗心磷脂抗体。依据这３种不同的抗体，APS又可分为两类，即Ⅰ类和Ⅱ类，至少有上述2种抗体阳性，为Ⅰ类APS；任意单一抗体阳性，为Ⅱ类APS，其中，狼疮抗凝物阳性为ⅡＡ类，抗心磷脂抗体阳性为ⅡＢ类，β2-GPI抗体阳性为ⅡＣ类。如果上述3种抗体同时呈阳性，则对APS诊断具有重要价值。较少Ⅱ类APS患者会进展为典型的APS。

狼疮抗凝物为目前预测APS最有价值的实验室检查指标之一。其由抗凝血酶原抗体和β2-GPI抗体介导产生，在预测血栓形成和流产发生的准确性方面，β2-GPI抗体依赖的狼疮抗凝物更具有优势，而单一抗心磷脂抗体阳性则诊断价值较小。高滴度抗磷脂抗体在诊断妊娠合并APS患者血栓形成方面具有较高的敏感度；低滴度抗磷脂抗体在患者体内一部分能够自然产生，另一部分则引起妊娠并发症。有研究显示，在伴有血栓的妊娠合并APS患者中，IgG型抗β2-GPI结构域Ⅰ抗体的检出率最高，而抗β2-GPI结构域Ⅳ或Ⅴ抗体的检出率较低。

治疗

APS患者妊娠期间需在产科、风湿免疫科医师的共同管理下，严密随诊母体病情变化及胎儿的发育状况，加强监护。目前，有关妊娠合并APS及APS患者产后治疗的报道较少，其治疗方案主要是抗血栓和抗凝治疗，治疗目标是预防妊娠丢失、子痫前期、早产等病理性妊娠，同时避免或减少妊娠期血栓形成发生。妊娠合并APS在妊娠早期，须着重预防流产的发生；在妊娠中、晚期，应严密监测胎儿的生长发育情况及宫内状态，高度警惕先兆子痫及血栓形成，如有异常，及时给予临床干预。

1.  抗凝治疗

妊娠合并APS的抗凝治疗通常使用阿司匹林、肝素、华法林等药物。对于出现血栓、血小板计数＜100×10^９/L者，行抗凝治疗须慎重；对于血小板计数＜50×10^９/L者，应禁用抗凝治疗，可以采用激素联合大剂量丙种球蛋白静脉注射治疗，待血小板上升后，再给予抗凝治疗。

1.1 阿司匹林

李雅娟等研究显示，小剂量阿司匹林能够显著改善抗心磷脂抗体阳性复发性流产患者的妊娠结局。阿司匹林能够通过胎盘，妊娠12周前应用有引起胎儿先天性心脏病的风险，而分娩前应用则有导致新生儿出血的风险。因此，对于抗磷脂抗体阳性，既往有胎儿生长受限、胎死宫内病史的妊娠患者，可于妊娠12周以后持续应用小剂量阿司匹林，每天40～80mg，妊娠35周以前停药；用药期间监测凝血功能。

1. 2  肝素

单独应用阿司匹林治疗效果不佳者，可适当应用肝素，每天1000~1500U持续静脉滴注或每12h皮下注射。低分子肝素联合小剂量阿司匹林，是治疗APS的首选方法。与普通肝素相比，低分子肝素抗血小板、诱发出血的作用显著减弱，而生物利用度则提高98%，量效关系明确，容易预测抗凝效果。妊娠36周前可应用低分子肝素，妊娠36周后需更换为普通肝素。普通肝素停药后6～8h可进行区域阻滞麻醉。

2. 糖皮质激素或免疫抑制药物治疗

对于大多数妊娠合并APS患者，一般不使用糖皮质激素或免疫抑制药物治疗，但对于少数伴血小板显著减少、溶血性贫血的患者，须使用糖皮质激素或免疫抑制药物，有时甚至需要静脉激素冲击治疗及血浆置换，以有效降低抗磷脂抗体滴度，从而控制症状并改善预后。

3. 丙种球蛋白治疗

妊娠合并APS且血小板减少的患者，可在糖皮质激素治疗效果不佳时应用丙种球蛋白治疗，剂量为400mg/(kg·d)；肝素联合阿司匹林治疗仍无效的妊娠合并APS患者，也可联合应用丙种球蛋白。

4. 联合治疗

孙美蓉研究显示，妊娠合并APS应用抗凝治疗联合糖皮质激素及丙种球蛋白治疗后，妊娠丢失率显著下降；韦懿芸等的Meta分析结果显示，复发性流产APS患者应用肝素联合阿司匹林的治疗效果，优于单纯使用阿司匹林；张娱等研究显示，对于抗磷脂抗体阳性不伴有复发性流产史、拟行体外受精－胚胎移植（IVF-ET）辅助妊娠的患者，辅助妊娠前给予小剂量阿司匹林联合泼尼松治疗，有助于提高受精率，改善胚胎质量，提高临床妊娠率。李欣艺等研究显示，采用不同方案治疗APS，不良妊娠结局多发生在阿司匹林＋羟氯喹＋低分子肝素＋小剂量糖皮质激素组，考虑可能与使用该治疗方案的患者病情相对严重，且小剂量激素对母胎有不良作用有关。

5. 中医治疗

董盼攀等研究显示，补肾活血方联合低分子肝素治疗非典型产科APS复发性流产，抗体转阴率为90.0％，显著高于单纯使用低分子肝素治疗；吴菲等的实验研究显示，清固方能够有效降低APS受孕小鼠体内抗心磷脂抗体水平及胚胎吸收率，并抑制抗磷脂抗体的产生及其对胚胎的损害；吴莹等总结林昌松教授治疗APS的临床经验，认为APS属于中医学“脉痹”范畴，治以活血化瘀，选用桂枝茯苓丸治疗APS，取得了良好疗效。

结语

APS并非罕见的自身免疫性疾病，妊娠合并APS患者发生流产、早产、生化妊娠、胎儿宫内生长受限、子痫前期等妊娠并发症的风险会增加，严重威胁母儿健康和生命安全。妊娠合并APS的主要临床表现是血栓和不良妊娠结局，目前，妊娠合并APS导致血栓和不良妊娠的发生机制尚未完全明确。当前业内较为公认的APS诊断标准包括临床症状和相关实验室检查指标。对于妊娠合并APS相关抗体的研究，仍主要集中在β2-GPI抗体或抗β2-GPI复合物抗体、狼疮抗凝物和IgG/IgM型抗心磷脂抗体上。上述3种抗体同时呈阳性，对APS诊断具有重要价值。有关妊娠合并APS的治疗，近年文献报道较少。其治疗目标是预防妊娠丢失、子痫前期、早产等病理性妊娠，同时避免或减少妊娠期血栓形成发生，治疗方案主要是抗血栓和抗凝治疗。总之，关于妊娠合并APS的临床表现、发病机制、诊断标准及治疗方法等，仍须进一步研究和探讨，临床医师应提高对本病的认识，及早诊断，根据病情采用有针对性的治疗方案，从而有效控制疾病进展和并发症发生，改善母婴结局。

来源：李冰，尚丽新. 妊娠合并抗磷脂抗体综合征. 人民军医. 2019. 62(9): 880-883.