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讲者：北京协和医院张文教授 整理：金鑫<1160600531@qq.com> 从抗磷脂抗体与血栓发病的相关性来看：狼疮抗凝物（LA）与血栓发生的风险最高，其次是β-2GPI，再次是心磷脂抗体（aCL）。心磷脂抗体与血栓发生的相关性来说：IgG>IgM>IgA。从抗体滴度角度来说，滴度高与血栓相关性更大，抗体数量多更容易发生血栓。“三阳”是血栓和不良妊娠最强风险预测指标。 治疗血栓的主要药物包括抗血小板类和抗凝类。抗血小板的药物包括：小剂量的阿司匹林（LDA），用于动脉血栓；另外还有氯吡格雷。抗凝药物包括：维生素K拮抗剂华法令，肝素和低分子肝素。华法令主要作用于II因子、VII因子、IX因子、X因子、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）。华法令是预防动静脉血栓最主要的一个药物。但是华法令由于起效慢，治疗窗窄，与药物食物有可能存在相互作用，而存在一些监测上的困难。而且抗磷脂综合征的患者本身存在ATPP延长，更增加华法令监测的难度。肝素主要作用于IIa和Xa。它可以直接结合抗β-2GPI的DV功能区，从而影响其作用。 对于携带抗磷脂抗体，但是还未有血栓发生的这一群人，我们是否需要做一级预防？如果携带者同时合并创伤、感染、外科手术、长时间制动等危险因素，强烈推荐低分子肝素进行抗凝干预；对于携带“三阳”的患者，建议小剂量阿司匹林预防；如果携带者同时合并自身免疫病，建议小剂量阿司匹林和羟氯喹进行预防。 抗磷脂综合征患者的二级预防，也就是已经血栓形成的患者该如何治疗呢？治疗包括：如果出现静脉血栓，给予华法令，控制INR在2-3；中风患者需评估抗磷脂综合征（aPL）风险，高者给予华法令治疗。INR控制在2-3，低者给予小剂量阿司匹林治疗；动脉血栓，华法令治疗，INR控制在2-3；恶性抗磷脂综合征（CAPs），肝素＋激素＋血浆置换或者肝素＋激素＋丙种球蛋白，如果患者还合并其他免疫病，则需要加免疫抑制剂；出现血栓但是无症状者需要区分有无自身免疫病：无，小剂量阿司匹林；有，加用羟氯喹。 抗磷脂综合征合并妊娠的治疗。合并抗磷脂综合征的孕妇，如果不治疗，妊娠的成功率只有30%，单用小剂量阿司匹林妊娠成功率可提高到50%，再加用低分子肝素，则妊娠成功率可提高到70%。激素我们一般不用于怀孕的患者，除非情况特殊。大剂量的泼尼松并不能预防流产，反而增加孕妇的并发症，如糖尿病、高血压。华法令在孕前或者发现怀孕就要停用，因其在孕6周－14周胎儿器官发育过程中可致畸。 刚才我讲了血栓的危险分层，在临床处理抗磷脂综合征孕妇时，也需要进行危险分层。分层要素包括产科事件±血栓±自身免疫病±抗磷脂抗体。如果仅有产科事件，使用低分子肝素和小剂量阿司匹林可提高成功率；如果血栓和妊娠失败同时存在，即使在应用低分子肝素和小剂量阿司匹林的情况下，妊娠失败OR值仍然较高，为12.7。如果一个孕妇三种抗磷脂抗体均为阳性，常规治疗妊娠的风险最高。合并系统性红斑狼疮(SLE)或者其他自身免疫病（AID）也是妊娠失败的独立危险因素。 产科抗磷脂综合征也可分为一级预防和二级预防。一级预防的人群包括无症状的抗磷脂抗体阳性的患者，可用小剂量的阿司匹林预防，特别是合并有自身免疫病者。在有过血栓的抗磷脂抗体孕妇中，在妊娠前已经开始使用的小剂量阿司匹林应继续使用，并加用预防或者治疗剂量的低分子肝素。如果这样的患者在孕前没有抗凝治疗，在孕后至少要使用预防剂量的低分子肝素。 产科事件的二级预防的目标是改善母亲和新生儿的结局，在使用小剂量阿司匹林和低分子肝素的基础上加用其他药物，如激素。 抗磷脂综合征孕妇的一线用药包括小剂量阿司匹林和肝素／低分子肝素；二线用药包括糖皮质激素，羟氯喹，丙种球蛋白和血浆置换。我们先来看一下阿司匹林。阿司匹林可以抑制血栓素A2，因此减少血栓的发生；同时可以抑制前列腺素I2，起到抗炎的作用。这两方面的作用可以减少孕妇妊高症和先兆子痫的发生率。阿司匹林还可以增加体内的IL－3（白介素－3）的浓度，有利于孕妇滋养层细胞浸润和胎盘形成。肝素的作用主要包括抑制血栓形成，抗炎和抗凋亡。但是上述两个药品联合使用也不能逆转抗β-2GPI对滋养细胞浸润和迁移的抑制作用，可以解释联合治疗后为何仍然有30%的妊娠失败率。 阿司匹林的使用要点： 1、小剂量：75mg-100mg每日； 2、妊娠前即开始使用； 3、整个妊娠期间使用至预产期前1周停止； 4、产后立即恢复使用； 5、无限期使用。 低分子肝素的使用要点 1、预防量：每日一次； 2、治疗量：每12小时一次； 3、分娩前12个小时停用低分子肝素、肝素； 4、分娩或术后12-24小时恢复肝素的使用6周。需要终身抗凝者换用华法令。 从国外2014年的一个荟萃分析（Obstet Gynecol.2014 May;123 Suppl 1:178S-9S）得出：阿司匹林和肝素联合使用比单用阿司匹林增加生育成功率，阿司匹林合用低分子肝素效果优于单用丙种球蛋白。另外一篇狼疮肾炎合并或者不合并抗磷脂综合征的研究显示：狼疮肾炎的患者发生先兆子痫的几率更高。服用小剂量阿司匹林可以降低狼疮患者先兆子痫20%的发生率。小剂量阿司匹林是目前预防先兆子痫最好的办法。 抗磷脂综合征患者妊娠期的治疗策略
最新的欧洲指南与上表类似。唯一不通的是主张不单用小剂量阿司匹林。根据有无血栓分为小剂量阿司匹林联用预防剂量的低分子肝素和治疗剂量的低分子肝素。 抗磷脂综合征患者妊娠流程图如下： 首先可能需要多科会诊，如果有不良孕产史，则在备孕的时候就开始使用小剂量阿司匹林。一旦怀孕，加用低分子肝素直到产后6周，再评估是否继续使用小剂量阿司匹林，同时停用低分子肝素。如果患者是一个有过血栓史，在服用华法令准备怀孕的抗磷脂综合征患者，则需要停用华法令，改用低分子肝素和小剂量阿司匹林，联合治疗直到产后6周，停肝素，恢复华法令的使用。或者在产后即停止使用肝素，恢复华法令。此时如果需要哺乳，新生儿需要补充维生素K。 抗磷脂综合征患者怀孕的辅助治疗还包括羟氯喹、丙种球蛋白。对于难治性抗磷脂综合征患者，反复不良妊娠史患者，在使用小剂量阿司匹林和低分子肝素的情况下，还需要加用羟氯喹和小剂量的激素。另外还可以考虑使用丙种球蛋白。也有研究使用的是在低分子肝素和小剂量阿司匹林的基础上使用血浆置换联合丙种球蛋白治疗难治性抗磷脂综合征的孕妇，有疗效。这个方法我们也可以借鉴。 最后我用2016年欧洲风湿病指南的两句话结束今天的讲话：无论合并或者不合并其他自身免疫病的抗磷脂综合征患者，在孕期都需要使用低分子肝素和小剂量阿司匹林来改善妊娠结局。在这种联合给药无效的情况下，可在孕前三个月加用每日10mg强的松。对于难治性的患者，可加用丙种球蛋白或者血浆置换。 |
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