 抗磷脂综合征与妊娠   宋晗 季兰岚 周应芳 孙笑 作者单位：100034 北京大学第一医院妇产科（宋晗、周应芳、孙笑），风湿免疫科（季兰岚） 通信作者：孙笑，Email：sunxiao771228@126.com 四、APS的诊断 目前APS的诊断采用2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准（表1）[1,6]。 五、APS的孕期管理 1.孕前咨询：孕前需根据APS患者的情况，告知所面临的风险。应向患者说明，即使进行了完善的治疗，孕期及产后发生并发症的风险仍相对较高。对于合并重度肺动脉高压、心功能衰竭或肾功能衰竭的患者，或有孕期CAPS史的患者[38]，不建议妊娠，否则母体病死率较高。对于控制不满意的高血压，或近期血栓史，或近期发生过系统性自身免疫疾病“点火效应”的APS患者，建议推迟妊娠。孕前进行包括LA、aCL和抗β2-GP1抗体在内的aPL相关检测[4,41]。 2.孕期监测：有研究认为，建立一个包括产科、风湿免疫科、血液科及新生儿科专家的多学科团队，孕期共同监测母胎状况，应作为APS孕妇孕期保健的重要内容[42]。产前、特别是在晚孕期应加强包括超声在内的母胎监测，警惕可能发生的FGR和胎死宫内[29,43-44]。孕期保健时，要注意监测患者的血压、胎动，以及有无血栓或高血压相关症状，如头痛、腹痛、视物模糊或精神状态异常等[41]。应监测尿常规（特别注意尿蛋白情况，以警惕子痫前期）和血常规（特别是血小板计数）。为评估是否合并其他自身免疫疾病，需监测抗双链DNA抗体、补体和C-反应蛋白水平[4]。孕18~20周起，每3~4周行超声检查，注意脐动脉血流、胎儿生长发育情况和羊水量。中孕期舒张末期脐血流异常与胎死宫内和新生儿死亡相关，子宫动脉切迹（notched uterine artery）则与不良妊娠结局相关，脐动脉血流异常和子宫动脉切迹的阴性预测值均较高，分别为73.4%和77.6%[45]。在孕22~24周，子宫动脉血流阻力升高是发生母胎不良结局的危险因素，而这种阻力升高表现为单向阻力指数升高或孕24~26周持续的单向或双向舒张期切迹（persistence of unilateral or bilateral protodiastolic notch）[46]。而孕22~24周子宫动脉切迹用于预测子痫前期和小于胎龄儿的阳性似然比（12.8，95%CI：2.2~75）、敏感性（75%）、特异性（94%）、阳性预测值（75%）和阴性预测值（94%）均较高[47]。对于孕34周前发生FGR者，晚孕期应注意脐动脉、子宫动脉、静脉导管和胎儿大脑中动脉的血流监测；孕34周后发生FGR者，胎儿腹围增速或脑胎盘血流比（cerebroplacental ratio）偏低者，胎儿预后较差[44]。 3.标准化治疗：对原发性APS，治疗目的主要是对症处理，防止血栓和流产再发。由于口服抗凝药物在孕6~14周具有致畸性，故应在孕前或在确认妊娠后停药[42]。目前不同学术组织对于孕期APS的用药推荐，均以阿司匹林、普通肝素和低分子量肝素的组合为主。对于有产科表现的APS患者，孕期使用小剂量阿司匹林和低分子量肝素，已成为标准化治疗手段。 中华医学会风湿病学分会推荐的治疗方案为：（1）既往无流产史，或孕10周前发生的流产，通常以小剂量阿司匹林治疗。（2）既往有孕10周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射普通肝素5 000 U，2次/d，至分娩前停用。（3）既往有血栓史的孕妇，在孕前就开始用普通肝素或低分子量肝素抗凝治疗，在孕期不用华法林。（4）由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗6~12周；如果可能，在产后2~3周内可将普通肝素改为华法林[1]。美国妇产科医师学会的推荐为：（1）既往有胎死宫内或复发性胎儿丢失病史，且没有血栓病史的APS孕妇，孕期直至产后6周使用预防量普通肝素或低分子量肝素及小剂量阿司匹林；（2）对既往有血栓史者，孕期直至产后6周使用抗凝剂量的普通肝素或低分子量肝素；（3）对无血栓史的APS孕妇，孕期加强监测，或分娩前直至产后6周使用抗凝剂量的普通肝素或低分子量肝素[29]。对于没有症状、且没有不良妊娠结局史的抗体阳性孕妇，不需进行预防性抗凝、抗血小板治疗。因为这种治疗并不能减少不良妊娠结局的发生率[48]。欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）近期发布的指南指出，对于APS孕妇，应同普通人群一样，补充钙剂、维生素D和叶酸[44]。 4.难治性APS的治疗：标准化治疗后，仍有20%的APS孕妇发生不良妊娠结局，这种情况被称为难治性APS（refractory APS）[40]。对于这些患者的治疗，目前尚无明确推荐。欧洲的一项多中心回顾性研究比较了14例前次妊娠单用低分子量肝素，或低分子量肝素联合小剂量阿司匹林，但仍发生妊娠丢失的患者。对这些患者加用羟氯喹治疗，活产率达到78%（11/14）[49]。 Bramham等[50]选取了难治性APS的患者，从妊娠试验阳性至孕14周，在标准化治疗基础上给予小剂量激素（强的松龙10 mg/d），活产率由4%上升至61%。El-Haieg等[51]则对难治性APS患者使用强的松龙（10 mg/d）和血浆置换，在平均孕7周时开始血浆置换（3次/周），直至LA转阴或IgG型aCL滴度下降，治疗后活产率达到100%。对于对各种治疗后仍持续出现不良妊娠结局的APS患者，可考虑静脉应用丙种球蛋白，但其效果尚存争议[29,42]。 5.围分娩期处理：目前尚无研究关注APS患者的合理引产时机，以及分娩方式是否能改善妊娠结局，因此有待进一步研究明确。EULAR建议，APS患者的分娩方式及时机，应根据母儿情况综合决定[44]。一般建议，应用预防量低分子量肝素者，应在硬膜外麻醉前12 h停用；而应用治疗量者，则应提前24 h停用，或提前12 h调整至预防量。对引产和择期剖宫产的APS患者，如应用预防量低分子量肝素，则应在入院前12 h停用。小剂量阿司匹林并不增加脊髓血肿的风险，长期抗凝治疗的孕妇，产后可以换为华法林治疗[4]。 6.常用药物的哺乳期安全性：哺乳期女性摄入的绝大多数药物会部分进入乳汁，但其中大部分药物在乳汁中的浓度较低，对胎儿并无影响[52]，但不同药物需要区别对待。一般认为，在哺乳期应用华法林虽安全，但需密切观察[52]；应避免使用大剂量阿司匹林，若收益-风险评估认为需要，可以使用小剂量（50~150 mg/d）[53]。美国胸内科医师协会给出的循证医学推荐中也提到，哺乳期应用华法林、普通肝素和低分子量肝素都是安全的，若因血管性指征（vascular indication）需要，也可使用小剂量阿司匹林[17]。 六、总结 APS是一种对母婴健康有着严重威胁的自身免疫疾病。病态妊娠是APS重要的临床表现，包括复发性流产、子痫前期（HELLP综合征）、CAPS、胎死宫内、FGR等，孕期也可并发动静脉血栓形成。APS患者若计划妊娠，应在孕前进行全面评估，对适合妊娠者，在孕期应联合风湿免疫科医师加强病情监测，在低分子量肝素联合小剂量阿司匹林标准化治疗的基础上，应制定个体化治疗方案，警惕发生子痫前期、FGR或胎死宫内的发生。对于发生HELLP综合征的患者，应警惕CAPS的发生。与新生儿科医师密切配合，有助于改善APS合并妊娠患者的母儿结局。  |
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