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自身免疫性疾病子痫前期的防范 重庆围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2018年5月第34卷 第5期 如需转载，请注明出处！ 作者：宋亦军，刘俊涛 作者单位：中国医学科学院 北京协和医院妇产科 摘要：子痫前期是常见的妊娠期并发症，孕产妇及围产儿患病率和病死率较高，以妊娠20周后出现高血压和蛋白尿为主要临床表现。在子痫前期出现临床症状之前对子痫前期高危人群进行预测较为困难。系统性红斑狼疮（SLE）和抗磷脂综合征（APS）患者妊娠期子痫前期发生的风险更高。对SLE和APS患者在妊娠期间子痫前期发病机制的理解有助于解释这些自身免疫性疾病患者为什么子痫前期发生率增加。对高危SLE和APS患者的子痫前期进行早期预测和识别，对这些高危患者进行密切监测和治疗，是改善不良母儿结局的关键。对高危SLE和APS患者使用小剂量阿司匹林预防治疗是迄今为止最好的子痫前期的预防方法。 关键词：子痫前期；系统性红斑狼疮；抗磷脂综合征 子痫前期（PE）是常见妊娠期并发症，以妊娠20周后高血压和蛋白尿为主要临床表现，母儿患病率和病死率均较高。子痫前期发病率为5%～8%［1］，终止妊娠是有效的治疗。妊娠合并一些常见自身免疫性疾病（AID），如系统性红斑狼疮（SLE）和抗磷脂综合征（APS）以及干燥综合征等，发生子痫前期的风险显著增加［2］。临床以SLE和APS较为常见。对于这些AID患者在妊娠期间如何识别和预防子痫前期的发生，减少不良母儿结局的发生，对产科医生是一个挑战。本文就SLE和APS患者子痫前期的早期发现和识别以及子痫前期的防范要点进行简要总结。
1 SLE和APS与子痫前期 1.1 SLE与子痫前期 SLE是一种常见的自身免疫性疾病，可累及几乎所有身体器官和组织，临床表现和严重程度差异很大。SLE妇女常在育龄期确诊。因为SLE通常对生育能力无影响，SLE妇女妊娠较为常见。与健康人群相比，SLE妇女，尤其是既往有狼疮性肾炎或在妊娠前及妊娠期有SLE活动的妇女，发生子痫前期的风险显著增加［3］。 SLE患者母儿严重并发症的发生率较正常妊娠妇女显著升高。美国全国数据显示，狼疮妊娠的孕产妇死亡率是正常妊娠的20倍，早产、剖宫产和胎儿生长受限的发生率亦增加［4］。狼疮妊娠并发子痫前期的发生率高达30%［5］。虽然狼疮活动是发生子痫前期的主要危险因素，其他一些危险因素，如既往高血压、抗磷脂综合征、肥胖、抗双链DNA抗体（dsDNA）或抗核蛋白（RNP）抗体阳性、补体降低以及妊娠早期血小板减少症等也与子痫前期发病显著相关［1］。即便是狼疮稳定的妇女，妊娠期发生子痫前期风险也增加。上述情况提示，SLE与子痫前期可能有共同的发病机制。 1.1.1 上皮功能不全 自身 免疫性疾病伴有全身炎症病变，导致心血管疾病（CVD）的风险增加。由于血管黏附分子的改变进而导致动脉粥样硬化和血管的改变，内皮渗透性增加、抗血栓形成的能力减弱以及扩血管因子合成和凝血调节蛋白表达降低。凝血调节蛋白限制了血小板聚集和补体系统的激活。然而，促炎因子的存在降低了凝血调节蛋白的合成并增加了促凝组织因子的释放。血管内皮修复能力受损导致SLE患者内皮功能不全，与子痫前期风险增加有关。 1.1.2 炎症 妊娠过程中，T细胞在调节母体免疫系统适应半同种异体的胎儿起了非常重要的作用。子痫前期患者的调节T细胞（Treg）减少，辅助T细胞-17（Th17）活性增加。SLE活动的患者可见到类似改变。一项对SLE妊娠的研究显示，合并子痫前期的患者Treg细胞水平更低［6］。SLE患者的免疫调节失衡是导致子痫前期的危险因素。狼疮稳定期全身炎性反应减轻以及T细胞活性减弱有助于减少妊娠并发症的发生。 1.2 APS与子痫前期 APS是一种易栓性疾病，可导致血栓形成、栓塞或卒中，与自然流产和子痫前期等妊娠并发症高度相关。抗磷脂抗体（APL）包括抗心磷脂抗体（ACL）、狼疮抗凝物（LAC）和抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β2-GPⅠ）。 APS患者发生子痫前期的风险比正常妇女高9倍以上［7］。APS妊娠并发症是由促血栓形成因子、炎症和滋养细胞之间的相互作用导致。磷脂结合蛋白，包括膜联蛋白V、蛋白C、凝血酶原或抗-β2-GPⅠ，是APL的靶抗原。大多数人类细胞仅在凋亡或病理情况下会将β2-糖蛋白转移到细胞表面，而滋养细胞细胞膜表面持续递呈β2-GPⅠ。因此，APS妇女具有β2-GPⅠ胎盘趋向性和胎盘相关妊娠并发症［8］。由于上述抗体的存在和继发血小板激活形成凝血块，血栓形成和胎盘梗死是APS胎盘最常见的病理表现。Chen等［9］发现，APL对静止的内皮细胞并不反应，而坏死的滋养细胞碎片的刺激作用使APL能够持续影响内皮细胞。在刺激事件发生后，即使没有坏死的滋养细胞碎片的进一步作用，APL也可持续激活内皮细胞。内皮细胞的激活则导致血栓素A2和前列环素失衡，进一步导致胎盘血管内血栓形成和胎盘梗死。
2 SLE和APS孕妇子痫前期的预测 在正常健康妊娠中，胎盘生长因子（PlGF）水平在早孕期和中孕期升高，在晚孕期降低。可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）在妊娠前半期通常保持稳定水平，在妊娠晚期升高。但是在子痫前期患者中，整个孕期PlGF维持较低水平，sFlt-1升高并在妊娠26周和29周可以检测到［10］。在中孕期sFlt-1/PlGF比值升高，但在早孕期无改变，有助于在临床症状出现之前预测子痫前期［11］。 SLE合并子痫前期的患者sFlt-1也升高［12］。最近一项对单胎妊娠SLE妇女的病例对照研究，评价血管生成因子是否与子痫前期的发病风险相关［13］。病例组为42例SLE合并PE妇女，对照组为75例普通SLE妊娠妇女。自孕12～36周每4周留血标本，检测sFlt-1、PlGF、可溶性内皮因子（sEng）水平。结果发现，发生PE的SLE孕妇PlGF水平较低，sFlt-1和sEng相对较高，且sFlt-1/PlGF比值也较高。不论早发型PE（＜34周，P=0.003）还是晚发型（≥34周，P=0.02），这些指标都在12周时预测PE最有意义。与普通SLE孕妇相比，上述指标在早发型PE的OR更高，更早发生变化（OR＞16.2，12～24周），而晚发型PE上述指标发生改变的时间较晚（OR≥8.9，24周后）。 最近PROMISSE研究对492例妊娠合并SLE和（或）APL患者进行前瞻性随访，研究血管活性因子调节异常能否预测高危SLE和（或）APL患者不良妊娠结局（APO）［14］。自妊娠＜12周开始，每月测定血清sFlt-1、PlGF和sEng水平，随访APO，重度APO指早发型PE（＜34周），胎儿或新生儿死亡、30周前有指征的早产，中度APO指晚发型PE（≥34周），30～36周有指征的早产，胎儿生长受限（FGR）但不合并PE。研究发现，重度和中度APO发生率分别为12%和10%。发生重度APO患者的sFlt-1、PlGF和sEng水平在12～15周有显著改变。对临床危险因素进行校正后，sFlt-1在12～15周是预测重度APO的显著预测指标［OR=17.3，95%CI 3.5～84.8，阳性预测值（PPV）61%，阴性预测值（NPV）93%］。妊娠16～19周，sFlt-1和PlGF联合检测可显著预测重度APO。如果狼疮抗凝物阳性或既往有高血压病史，风险最高组重度APO的发生率为94%（95%CI 70%～99.8%）。相反，在sFlt-1＜1872ng/L且PlGF＞70.3ng/L的患者中，重度APO的发生率仅为4.6%（95%CI 2.1%～8.6%）。因此，及时对这些患者进行风险分级并对高风险患者进行有效的临床监护非常重要。
3 SLE和APS患者子痫前期的预防 3.1 SLE妊娠适应证和禁忌证 对于SLE患者，建议孕前在专科行病情评估，以便能获得针对性药物的及早治疗和子痫前期预防的双重目的。SLE患者必须同时满足下述条件才可以考虑妊娠［15］：（1）病情不活动且保持稳定至少6个月。（2）糖皮质激素的使用剂量为泼尼松15mg/d（或相当剂量）以下。（3）24h尿蛋白定量0.5g以下。（4）无重要器官损害。（5）停用免疫抑制药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等至少6个月。（6）没有服用妊娠期间不允许服用的药物，对于孕前一直服用羟基氯喹的患者建议妊娠期间继续使用。对于上数患者在妊娠期应定期进行免疫学实验室检查，监测病情活动。 对于既往有狼疮肾炎的患者，因子痫前期发生率显著升高，应密切监测血压、24h尿蛋白、肝肾功能以及免疫学指标。对于病情活动者，尽早调整药物治疗方案，以维持病情稳定，从而减少子痫前期等并发症的发生。尤其是对于有不良孕产史者，如既往有子痫前期、不明原因孕10周前复发性流产、不明原因胎死宫内等，孕前应全面评估并进行相关实验室检查，以发现隐匿性自身免疫性疾病，及早给予免疫治疗，同时加强孕期监护，密切随诊，及早发现子痫前期等并发症，并给予相应治疗，以减少不良母儿结局的发生。 SLE患者存在以下情况时属于妊娠禁忌证［15］：（1）严重肺动脉高压［估测肺动脉收缩压＞50mmHg（1mmHg=0.133kPa），或出现肺动脉高压的临床症状］。（2）重度限制性肺部病变（用力呼气肺活量＜1L）。（3）心力衰竭。（4）慢性肾功能衰竭（肌酐＞213.6μmol/L）。（5）既往有重度子痫前期或经过阿司匹林（ASA）和肝素治疗仍不能控制的HELLP综合征。（6）过去6个月内出现脑梗死。（7）过去6个月内有严重的狼疮病情活动。上述情况在妊娠期容易出现狼疮爆发、子痫前期以及不良母儿结局发生率高，故应严格避孕。 3.2 抗凝治疗对APS和SLE患者子痫前期的预防作用 早期研究发现，孕期服用ASA能够降低子痫前期的发生率。在随后的几十年里开展了30多项同类研究，一些研究还包括了有潜在血管疾病或自身免疫性疾病的妇女。最近研究发现，在妊娠16周前开始给予小剂量ASA，对重度子痫前期、围产儿死亡、胎儿生长受限有预防作用，而在妊娠16周后开始给予小剂量ASA则没有预防作用［16］。Roberge等［16］研究发现，早期开始给予小剂量ASA可使早发型子痫前期发生率降低89%，但并不会降低足月子痫前期的发生率。最近新英格兰医学杂志发表了ASPRE研究，结果显示，ASA组有1.6%发生未足月子痫前期，安慰剂组有4.3%发生（OR 0.38，95%CI 0.20～0.74，P=0.004）；与安慰剂组相比，未足月子痫前期高危患者服用小剂量ASA能够降低未足月子痫前期的发生率［17］。 对APS妊娠的治疗指南建议妊娠期给予小剂量ASA和肝素联合治疗。当患者有既往血栓形成、自然流产或其他妊娠并发症时，应给予治疗剂量的抗凝治疗［18］。研究显示，APS妊娠患者给予肝素治疗可减少妊娠丢失，但肝素治疗对于晚期妊娠并发症如子痫前期没有同样的预防效果［8］。因为肝素可干扰APL和β2-GPⅠ之间的相互作用，抑制补体通路、并有辅助抗炎作用，但它并不影响滋养细胞的迁移或胎盘形成。而ASA则对预防晚孕期妊娠并发症有效。 维持SLE稳定可降低慢性炎症的影响，进而降低SLE患者子痫前期发生率，但目前的治疗尚无法改变SLE患者内皮功能不全状态。ASA能够干扰血管收缩、促凝和血小板激活状态的病理过程，并通过调节血栓素A2/前列环素的比值来改善胎盘血供、预防胎盘血栓形成，预防子痫前期的发生［19］。尽管ASA并不能够预防所有子痫前期的发生，但它是目前最好的和最安全的能够影响子痫前期发病机制和临床表现的药物。 由于血栓素对胎盘灌注的病理作用以及SLE妊娠患者子痫前期发生率较高，推荐对所有SLE妊娠妇女在妊娠16周前开始并在整个孕期均给予小剂量ASA治疗［19］。作为子痫前期的预防措施，对SLE和APS患者应持续给予小剂量ASA治疗，可联合给予肝素或低分子肝素（LMWH）。对没有血栓形成病史的孕妇，可给予预防剂量的肝素或LMWH，而对既往有血栓形成病史的患者，应给予足量治疗剂量的肝素抗凝治疗。
4 子痫前期和SLE爆发或重症APS的鉴别和治疗原则 AID在育龄女性发生率较高，一些患者在妊娠前数年已确诊AID。这些患者大多数长期接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。如合并其他器官功能损伤，如肾脏或神经系统等受累，应多学科协作共同治疗，并共同监测病情变化。对合并AID的PE患者，在进行PE治疗的同时，应给予泼尼松、羟氯喹等免疫治疗，必要时可加用免疫抑制剂，但应选取孕期相对安全的免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司。当合并APS时，还应加用肝素和ASA治疗。对AID合并PE的患者，应强调联合药物治疗，单用ASA治疗仅针对血栓高危患者预防血栓性并发症的发生，并不能很好控制相关AID病情的稳定。 SLE活动和子痫前期的鉴别在处理SLE妊娠时是一个很大的挑战。因为SLE活动和子痫前期妇女都有尿蛋白增加、高血压和水肿。由于子痫前期和SLE活动的处理不同，前者需要终止妊娠，而后者需要免疫抑制治疗，因此，对两者进行准确鉴别非常重要［1］。狼疮妊娠在孕15周前发生血小板减少症通常是因为SLE活动或APS。在妊娠25周后，血小板减少常是由于子痫前期或HELLP综合征［20］。补体水平降低和尿沉渣阳性提示患者存在狼疮肾炎，而血清尿酸升高和尿钙降低是子痫前期的典型表现。此外，同时合并狼疮症状，如关节炎、浆膜炎、皮肤病变和dsDNA-抗体水平升高也提示SLE活动。 Aoki等［21］报道了60例SLE妇女共71次妊娠均在孕22周后（包括22周）终止妊娠，其中有7次妊娠终止均因无法控制的严重SLE或严重PE。7例需终止妊娠的病例中，1例为重度PE，2例为SLE爆发，4例为两者并发。两者并发远远超过单发。并发的4例中，2例在产前按重度PE治疗，产后发生了SLE恶化。若在拟诊PE的早期按SLE爆发积极治疗，母体情况可能会更有利于妊娠和分娩。若发生了SLE爆发却没有得到相应治疗，那么产后病情会迅速进展加重，如中枢神经系统狼疮。该研究认为，SLE爆发和子痫前期常并存，SLE爆发常发生在PE之前，并且SLE恶化常发生在产后，所以当两者难以鉴别时，推荐按SLE爆发治疗。 抗磷脂抗体阳性的妊娠妇女有灾难性APS风险（CAPS），表现为快速血栓形成，常有3个以上器官形成微血栓。CAPS是致命的，妊娠期发生CAPS的妇女病死率高达50%，胎儿儿死亡率也达到50%。CAPS可与子痫前期和（或）HELLP综合征同时存在。当无法鉴别CAPS和子痫前期时，尽快终止妊娠的同时应尽早给予足量抗凝治疗。
5 孕前已确诊SLE或APS的孕妇如何防范PE的发生 5.1 孕前已确诊SLE患者PE的防范 5.1.1 孕前SLE病情稳定患者 对于妊娠期SLE病情稳定患者，应定期免疫科随诊，每月监测免疫相关实验室指标，可给予小剂量糖皮质激素维持病情稳定。对妊娠前已确诊SLE的患者，在妊娠前和妊娠期加用羟氯喹，对维持疾病稳定有明确作用。产科随诊应密切监测水肿、蛋白尿和高血压，必要时肝肾功能检查，以尽早发现PE。 5.1.2 孕前或妊娠早期SLE病情活动患者 对于妊娠期SLE活动患者，子痫前期的防范重点在于控制SLE病情，通过必要的糖皮质激素治疗和加用羟氯喹可有效控制病情稳定，必要时可加用妊娠期相对较为安全的免疫抑制治疗（硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司），以维持病情稳定或轻度活动状态［15］。如发现SLE病情加重，应及时调整糖皮质激素用药剂量，必要时给予大剂量糖皮质激素冲击治疗，在稳定SLE病情基础上，适时终止妊娠。 5.2 孕前已确诊APS患者PE的防范 对于APS患者，妊娠早期及妊娠任何时期ASA预防PE的同时，应给予肝素抗凝治疗，以防止血栓事件和不良母儿结局的发生，如自然流产和胎死宫内。ASA并不能预防所有PE的发生，考虑ASA的副反应，不推荐没有明确指征的孕期ASA用药。AID患者妊娠期ASA的应用，应联合糖皮质激素和羟氯喹，主要以控制AID病情稳定为主要目的，以减少子痫前期及其他母儿不良结局的发生。 6 妊娠期隐匿性SLE或APS患者PE的识别和处理 对于妊娠早期常规检查中发现血小板减少、蛋白尿、血压升高或肝肾功能受损者，应想到有合并自身免疫性疾病的可能，应进行全面免疫学实验室指标检查以除外隐匿性自身免疫性疾病。对于有不明原因妊娠10周前复发性流产或中晚孕期胎死宫内等不良孕史的患者，应进行磷脂抗体血清学筛查，以发现隐匿性APS。在妊娠的任何时期如发现合并隐匿性自身免疫性疾病，应及时给予相应免疫治疗，由免疫科和产科医生共同监护，密切随诊并制定治疗方案。对于随诊过程中发生重度子痫前期的患者，应请免疫科、儿科、产科、麻醉科、ICU等相关科室共同会诊，确定治疗方案及终止妊娠的时机。 当患者出现重度子痫前期或HELLP时，尤其是当终止妊娠后子痫前期无缓解甚至病情加重者，及时鉴别是否存在AID并给予相应治疗，是临床处理SLE并发子痫前期和HELLP综合征的关键之一［22］。而AID并发子痫前期患者在终止妊娠后，仍然有发生HELLP综合征、子痫的可能。对于APS患者，要警惕产后发生CAPS的风险。要重视病情变化，早发现，并及早给予处理，同时密切监测病情变化以及实验室检查指标的变化。 参考文献：略
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