【杂志】易栓症与早发型子痫前期

易栓症与早发型子痫前期

王永清 赵扬玉

作者单位：100191 北京大学第三医院妇产科

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 一、易栓症与早发型子痫前期的关系

易栓症患者的血液处于高凝状态和广泛小血栓的形成，是早发型子痫前期的诱因。在正常生理状态下，凝血与抗凝血处于动态平衡，促进和抑制血液凝固的物质相互作用与制约构成了凝血过程的自我控制与调节。从正常妊娠中期开始出现高凝状态和纤溶活性降低，至足月分娩时达高峰，形成妊娠生理性高凝状态。在易栓症前提下，血液浓缩、血液凝固的活化状态，抗凝相对不足，呈现类似慢性弥散性血管内凝血的血液改变。合并抗磷脂综合征的患者，自身抗体作用于血管内皮，内皮破坏后释放的血管舒张因子/血管收缩因子比例失调，小动脉痉挛，进一步促成了子痫前期的发生。

无易栓症病史的子痫前期患者，在血管内皮损伤、小动脉痉挛的子痫前期病理基础上，在妊娠期生理性血液浓缩的背景下，也具有一过性的血栓形成倾向。

二、产科易栓症的检测

（一）检测范围

由于产科患者年轻，大多数无慢性疾病病史，故不建议将易栓症的筛查作为孕前的常规筛查。但对有下述情况的患者需进行易栓症的筛查：（1）有血栓家族史；（2）年轻时有血栓史或反复发作的血栓史；（3）合并自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等；（4）不良孕产史，包括复发性流产史、早发型子痫前期史；（5）此次妊娠早发型子痫前期、胎儿生长受限。

（二）检测指标

中国人群遗传性易栓因素与西方人群有着明显不同，活化蛋白Ｃ抵抗症（凝血因子V基因Leiden突变等）和凝血酶原基因G20210A突变为西方人群最为常见的遗传性易栓因素[3]，在中国人群罕见。我国人群遗传性易栓症的危险因素主要包括蛋白C、蛋白S和抗凝血酶在内的生理性抗凝蛋白先天性缺陷[4]。目前临床医生普遍缺乏对抗凝蛋白检测在易栓症诊断中重要性的认识，尤其是遗传性因素抗凝蛋白缺陷引起的易栓症危险性尚需引起高度重视。因此，对有高危病史的孕妇进行蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的联合检测，同时行同型半胱氨酸检测。

抗磷脂综合征是与产科有关的最为常见的获得性易栓疾病，是由抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody, APA）引起的一组相关的临床症候群。APA是一系列的自身抗体，主要包括狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LAC)、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACL）和抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体，是常见的获得性易栓症。APA可独立存在，也可出现于系统性红斑狼疮等免疫系统疾病，系统性红斑狼疮患者APA阳性率约为50%。APA患者血栓形成的发生率30%~40%，发生静脉血栓的危险性比正常人高约10倍。根据2006年国际止血血栓学会提出的抗磷脂综合征诊断标准的修改意见，APA作为抗磷脂综合征的诊断条件之一，应至少一项APA两次检测阳性，且两次检测的间隔至少12周[5]。检测指标有ACL、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体和LAC，同时进行同型半胱氨酸检测，防止漏掉获得性高同型半胱氨酸血症病例。

三、易栓症导致子痫前期的临床特点

（一）具有复发性和多脏器功能受累

由于在孕前及早孕期即存在病理的血液高凝状态，势必影响滋养细胞的趋化、增殖和分化，进而影响其浸润，导致滋养细胞浸润不良、胎盘浅着床，构成了子痫前期的发病基础。随着妊娠的进展，凝血因子和纤维蛋白原的增高，易栓症合并妊娠患者的血液高凝状态进一步加重，终末脏器缺血也进一步加重，导致合并易栓症患者的子痫前期较非易栓症患者的病情严重；易栓症的患者，自身抗体的存无波动较大，病情时轻时重，不存在“治愈”，所以再次妊娠子痫前期复发的风险较高，研究发现40%~72%发生子痫前期的妊娠妇女存在至少一项促进血栓形成倾向的因素，而未发生子痫前期的妊娠妇女仅有8%~20%[6]。另一项研究发现，获得性易栓症妊娠妇女子痫前期的发生风险比正常妊娠妇女高3倍。而易栓症的多系统累及特点，使子痫前期的多脏器病情进一步加重[7]。

（二）胎儿受累严重

子痫前期患者的血管痉挛、血小板聚集、血管内皮损伤及微血栓形成造成子宫微循环障碍，引起胎盘梗死，出现子痫前期的一系列临床表现。易栓症引起凝血系统功能紊乱是导致静脉血栓形成的最主要原因。获得性易栓症与各种危险因素常交互影响，产生不良妊娠结局，可引起凝血、抗凝和纤溶平衡的紊乱，使凝血功能相对增强，引起胎盘微血栓、绒毛梗死及蜕膜血管纤维素样坏死，导致胎盘灌注量的下降，引发严重影响母胎健康的并发症。易栓症患者血液的高凝状态及胎盘局部梗死常导致胎儿生长受限的发生。胎儿生长受限患者的胎盘螺旋小动脉可表现为血管硬化和纤维蛋白沉着及血栓形成、胎盘梗死。胎盘绒毛内血管床减少，绒毛间质血管间物质转运受限，导致供给胎儿的营养物质减少，影响胎儿生长发育。

四、易栓症孕妇合并子痫前期的临床处理

（一）孕期评估和监测

1. 孕前指导：易栓症者孕前应戒烟，调整生活方式，孕前禁止服用避孕药，积极处理高血压、糖尿病及脂质代谢异常等对血液高凝状态有影响的原发病。易栓症的患者妊娠前必须进行产科咨询，接受孕前教育，在医生评估后再妊娠，对高危者应进行抗凝治疗。

2. 孕期管理：加强孕产妇管理，均衡营养，避免久坐和长途跋涉。减少医源性易栓症的发生，积极处理产科感染和产科出血。

3. 超声检查：中孕期进行超声检查，监测子宫动脉舒张期血流切迹。正常妊娠时，子宫的血管随孕龄的增长进行性增粗，迂曲延长，子宫动脉较非孕时增粗3倍，血流速度增高，阻力指数随之降低，血流量增加。当胎盘血管有广泛的微血栓形成致血管阻力增高时，表现为子宫动脉舒张期切迹。因此对易栓症合并妊娠的患者在孕13~16周时观察子宫动脉舒张期血流切迹可作为胎盘功能受累的早期评估[8]。

 4. 母胎状态的评估：孕期动态监测母体凝血、抗凝及纤溶系统的变化，预防栓塞性疾病的发生。孕妇自数胎动，动态进行胎盘功能的监测，胎儿生物物理评分；彩色多普勒超声胎儿脐血流测定，若脐动脉血流收缩期/舒张期比值(S/D)增高提示胎盘功能不良、出现胎儿脐血流舒张末期消失或反向，提示胎儿宫内缺氧可能，应酌情尽快终止妊娠。孕期每2~4周超声评估胎儿大小，一旦出现胎儿生长受限，需根据孕周指导诊疗计划。

（二）抗凝药物的应用

1. 预防子痫前期的发生：对既往有易栓症但无血栓史的非孕妇女一般不做抗凝的一期预防，但对于妊娠期的易栓症患者，由于胎盘血栓形成可导致严重的胎儿生长受限甚至胎儿丢失。为防止和最大程度减少易栓症孕妇出现子痫前期的严重并发症，对胎盘血栓形成者采取预防措施，对改善其妊娠结局至关重要，抗凝治疗能够有效预防易栓症相关不良妊娠的发生。患者孕前即在风湿免疫科医师指导下使用抗凝药物，早孕期继续用药，可以单独应用阿司匹林或低分子量肝素，亦可两者合用，具体用药剂量根据孕前风湿免疫科的医嘱。一些有用药指征的孕妇，比如孕前既有血栓史的孕妇，如果早孕期未用药，可于中孕期开始口服小剂量阿斯匹林。

2. 改善早发型子痫前期的高凝状态：对已经发生子痫前期的易栓症患者，及时抗凝治疗可改善高凝状态，延长孕周。建议阿司匹林和低分子量肝素联合应用，阿司匹林在终止妊娠前1周停用，低分子量肝素在终止妊娠前24 h停用。抗凝治疗过程中应注意监测出血和凝血指标，应用低分子量肝素使D-二聚体维持于0.3~0.5 mg/L，当D-二聚体＜0.3 mg/L应停药。同时控制凝血酶原时间为正常值的1.5~2.0倍、凝血酶原活动度在35%~50%，国际标准化比值为1.5~2.0。服用阿司匹林的病例还应注意监测血小板计数及血小板聚集试验等[12]趋势并及时调整用药剂量。

（三）易栓症合并子痫前期的处理

由于易栓症合并子痫前期发病孕周早、病情重，所以在处理上要争取做到以下几点：(1)孕期加强监测，早期发现；(2)早期对症支持治疗：包括抗凝治疗、针对子痫前期的治疗、促胎肺成熟治疗；(3)根据产科指征选择终止妊娠的时间和方式；(4)产后随访观察，叮嘱患者继续关注易栓症及抗凝相关问题。

总之，易栓症的女性大部分将面临妊娠和分娩的问题，而妊娠期这个特殊时期将使血栓的风险进一步加大。尤其在易栓症基础上合并早发型子痫前期时，孕妇多出现多脏器功能受累和胎儿受累，需做好孕期咨询和监测，以改善易栓症引发的不良妊娠结局。