|
【作者】黄启涛, 钟梅 【摘要】易栓症是指存在各种遗传性或获得性因素而导致的血栓栓塞风险增加的病理状态。妊娠期特有的凝血潜能增加、抗凝血活性降低导致妊娠本身处于生理性高凝状态，当合并患有易栓症时，会增加发生妊娠期血栓栓塞性疾病的风险。目前对于易栓症与妊娠期并发症的相关性仍存在争议，本文主要论述易栓症与妊娠期血栓栓塞性疾病之间的关系以及筛查和预防策略。 本文引用：黄启涛, 钟梅. 易栓症与妊娠期血栓栓塞性疾病的关系、筛查及预防研究[J/OL]. 中华产科急救电子杂志,2023,12(2):71-75. 文章网址 https://zhckjjdzzz./CN/10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2023.02.002 （点击文末“阅读原文”可直接跳转） 易栓症是指由于各种遗传性或获得性因素导致的血栓栓塞风险增加的病理状态[1-2]。 易栓症的临床表现有静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)和动脉血栓栓塞，其中VTE主要表现为深静脉血栓形成、肺栓塞、颅内静脉血栓形成、肠系膜血栓形成和门静脉血栓形成等，动脉血栓可表现为早发性的动脉缺血性卒中[3]。 妊娠期特有的凝血潜能增加、抗凝血活性降低导致妊娠妇女的血液处于生理性高凝状态，当合并易栓症时，会增加发生妊娠期血栓栓塞性疾病的风险[4]。 相对于血栓栓塞发生在胎盘界面时可能导致妊娠并发症发生的观点，目前更倾向于认为遗传性易栓症是胎盘介导的妊娠并发症的协同促进因素。 本文仅就易栓症与妊娠期血栓栓塞性疾病之间的关系、妊娠期易栓症的筛查及预防策略进行论述。 一、易栓症与妊娠期血栓 1 遗传性易栓症与妊娠期血栓发生风险 遗传性易栓症是指凝血基因突变影响凝血系统中蛋白质的数量或功能而造成的血液高凝状态，其中最常见的是凝血因子V Leiden(factor V leiden，FVL)突变和凝血酶原基因(prothrombin G20210A)突变导致的促凝功能增强，其次是蛋白S、蛋白C和抗凝血酶缺乏导致的抗凝功能缺失[5]。 遗传性易栓症的发生有明显的种族及地域特点，FVL突变和凝血酶原基因突变是西方人群中最常见的遗传性易栓症危险因素，与其相比，蛋白S、蛋白C和抗凝血酶缺乏在中国人VTE的发生中起重要作用[6-8]。 VTE风险的增加取决于遗传性易栓症的类型、个人或家庭VTE病史以及其他危险因素。 2018年，美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南将低危型易栓症定义为FVL杂合突变、凝血酶原G20210A杂合突变、蛋白C和蛋白S缺乏；将高危型易栓症定义为FVL纯合突变、凝血酶原G20210A纯合突变、复合FVL和凝血酶原G20210A杂合突变、抗凝血酶缺乏[9]。 2017年，一项纳入了39项研究、涉及5994名易栓症孕妇及35 303名正常孕妇的荟萃分析结果证实，遗传性易栓症的妇女患与妊娠相关的VTE风险增加，在妊娠相关静脉血栓形成的绝对风险方面，高危血栓形成的风险是抗凝血酶缺乏(产前7.3%，95%CI：1.8%~15.6%；产后11.1%，95%CI：3.7%~21.0%)、蛋白C缺乏(产前3.2%，95%CI：0.6%~8.2%；产后5.4%，95%CI：0.9%~13.8%)、蛋白S缺乏(产前0.9%，95%CI：0.0%~3.7%；产后4.2%，95%CI：0.7%~9.4%)、FVL纯合突变(产前2.8%，95%CI：0.0%~8.6%；产后2.8%，95%CI：0.0%~8.8%)，而FVL杂合突变、凝血酶原G20210A杂合突变或复合FVL和凝血酶原G20210A杂合突变的妇女产前和产后合并VTE风险均低于3%[10]。 妊娠相关VTE的两个最强危险因素是既往VTE史和高危易栓症。具有VTE家族史者患VTE相关疾病的风险增加2~4倍[4,11]。 少见部位的血栓形成占所有静脉血栓形成的10%，主要包括颅内静脉、内脏静脉及上肢静脉等[12-13]。 对于颅内静脉血栓，约有2/3的成年患者为育龄期女性，遗传性易栓症是颅内静脉血栓明确的危险因素，当存在FVL突变、凝血酶原G20210A突变时，发生颅内静脉血栓的相对风险增加4倍和10倍[14-15]。 由于目前关于颅内静脉血栓与抗凝血酶缺乏、蛋白C和蛋白S缺乏之间的研究患者数量总体较低，因此其关系尚不明确[16-18]。 易栓症一定程度上增加内脏静脉血栓形成风险，一项纳入了12项研究、涉及3000多名患者的荟萃分析结论表明，FVL(OR＝1.90，95%CI：1.25%~2.90%)和凝血酶原基因G20210A突变(OR＝4.48，95%CI：3.10%~6.48%)与门静脉血栓形成有关[19]。 肠系膜血管以及门静脉系统血栓对于诊断易栓症特异性较高[2]。 因此，对于有静脉血栓家族史、少见部位的血栓形成(如颅内静脉、肠系膜静脉和门静脉血栓形成)以及早发性VTE者可考虑完善遗传性易栓症的筛查。 2 获得性易栓症与妊娠期血栓发生风险 获得性易栓症主要发生在各种获得性疾病或具有获得性危险因素的患者，因促凝功能增强、抗凝功能下降或是改变了炎症和(或)自身免疫机制导致的血栓形成倾向[2]。 在妊娠期常见的获得性危险因素有抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、肾病综合征、系统性红斑狼疮、糖尿病、年龄以及长时间制动等[20]。 在妊娠妇女中最常见的获得性易栓症为APS，APS是一种自身免疫性高凝综合征，抗心磷脂抗体(anti-Cardiolipin，aCL)，抗β2糖蛋白Ⅰ抗体(antiβ2 glycoprotein I antibody，anti-β2GPⅠ)和狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)是APS的主要自身抗体[21]。 APS可单独发生(原发性APS)，也可与其他自身免疫性疾病相关(继发性APS)，2020年Bundhun等[22]共纳入了10项研究，通过对941名妊娠合并系统性红斑狼疮、原发性APS或系统性红斑狼疮继发APS孕妇的临床结局进行荟萃分析，结论为APS孕妇的静脉血栓发生率明显增加(RR＝3.95，95%CI：1.28%~12.16%，P＝0.02)，对比妊娠合并SLE患者，原发性或继发性APS患者血栓形成的发生率均显著升高(RR＝4.15，95%CI：1.00%~17.16%，P＝0.05；RR＝7.73，95%CI：2.22%~26.89%，P＝0.001)。 研究表明，在患有原发性APS的孕妇中，LA和anti-β2GPⅠ阳性被认为是单阳性患者的高危抗体，与大多数不良妊娠事件相关，其中LA阳性及aCL抗体三重阳性是血栓形成的强有力预测因子[23-24]。对于APS患者而言，aCL抗体三重阳性是不良临床事件的强烈预测指标[23-26]。 我国2020年产科APS诊断与处理专家共识中将抗磷脂抗体谱风险分为三类，
Tonello等[27]通过对94名产科APS及124名抗磷脂抗体阳性患者长达8年的随访评估患者首次出现血栓事件的发生率及特点，结果显示在长期观察中，LA阳性是产科APS患者血栓形成的独立危险因素(OR＝21.54，95%CI：2.06%~225.89%，P＝0.01)。 Ruiz-Irastorza等[23]对32名产科APS患者进行的随访研究中指出，患有产科APS的女性有很高的血栓发生风险。 与遗传性易栓症所导致的血栓形成不同，2015年的一项涉及1000多名APS患者的前瞻性研究结果表明，APS中的血栓形成倾向可影响全身大小血管床，包括动脉、静脉及微血管回路，下肢深静脉和脑动脉分别是静脉和动脉血栓最常见的部位[28]。 2021年，Jerez-Lienas等[29]进行了一项APS合并脑静脉血栓的病例研究，结论为与APS相关的脑静脉血栓主要影响年轻女性。 Tonello等[27]通过对产科APS患者长达8年的随访，证实动脉血栓栓塞和颅内VTE是产科APS最常见的血管受累类型。 Kumar等[15]的一项单中心横断面研究指出，鉴于6%~17%的患者为颅内静脉血栓，可以说明APS是颅内静脉血栓的常见危险因素。 因此对于少见部位血栓形成、早发型血栓形成的患者，应考虑完善包括抗磷脂抗体在内的自身免疫相关检测。 二、妊娠期易栓症的 筛查时机及要点 易栓症的检测并非是一项普遍筛查项目，是否对遗传性易栓症进行筛查目前仍存在争议。国内外指南中均指出，应该将易栓症的筛查范围限制在特定的临床情况及患者[2,13,20]。 2017年，Connors[30]建议对以下人群进行易栓症的筛查：
2018年，ACOG关于妊娠期遗传性易栓症建议的筛查对象为有VTE史、无论有或没有复发危险因素者，直系亲属(如父母或兄弟姐妹)存在高风险的遗传性易栓症者；不推荐常规筛查易栓症，即使对于有不良妊娠结局的妇女亦不做常规筛查[9]。 而我国2021年易栓症诊断与防治指南放宽了易栓症筛查指征，对于不明原因的多次病理妊娠患者也建议完善易栓症的筛查[2]。 应该严格把控易栓症检测的时机，对于有诱因的VTE患者应该在抗凝治疗结束后进行检测，对于无明显诱因的VTE患者，应在急性期后进行检测；对于正在接受抗凝治疗的患者，维生素K拮抗剂至少需停用2周，口服抗凝药至少停用2 d，肝素及低分子肝素(low weight molecular heparin, LMWH)至少需停用24 h以上方可检测；不建议对正处于严重创伤、手术、重病及制动的患者进行检测[30]。 易栓症的相关检测结果可能会受到其他因素影响，不应仅凭一次检测结果诊断易栓症，基因检测可在任意时间点进行，对于复杂性或复合型易栓症患者，易栓症相关高通量测序基因诊断能够全面而精准的协助诊断[2]，但高通量测序的阳性结果需再次采集样本用一代测序进行验证。 三、妊娠期易栓症血栓形成的 预防策略 易栓症检测的目的在于确定病因(特别是针对严重VTE和少见部位VTE)，指导亲属(特别是育龄期女性)检测，协助确定VTE预防相关策略，预防VTE的再次发生[2,9,30]。 国内外指南均推荐使用LMWH进行产前产后的抗凝预防，能显著降低孕产妇的VTE风险，并且不会增加产前出血及新生儿不良结局的风险[9,31-32]。 但2015年英国皇家妇产科医师学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG)指南[33]、2018年ACOG[9]及2020年昆士兰指南在LMWH的使用剂量上尚未达成共识[34]。 ACOG指南建议，对于没有VTE病史的低风险易栓症产前患者不给予抗凝治疗；对有VTE家族史或个人史的低风险易栓症患者，给予预防剂量LMWH[50~90 kg患者：依诺肝素40 mg/d，达肝素500 U/d，那屈肝素0.4 ml/d。 对极端体重患者：依诺肝素0.5 mg/(kg·d)，达肝素75 U/(kg·d)，那屈肝素0.01 ml/(kg·d)]。对高风险易栓症患者，即使没有VTE家族史也应给予预防或中等剂量LMWH。 对于高风险易栓症有VTE家族史或个人史者推荐给予预防剂量或中等剂量LMWH[50~90 kg患者：依诺肝素40 mg(1次/12 h)，达肝素500 U(1次/12 h)，那屈肝素0.4 ml(1次/12 h)；极端体重者：依诺肝素0.5 mg/kg(1次/12 h)，达肝素75 U/kg(1次/12 h)，那屈肝素0.01 ml/kg(1次/12 h)]。 对于高危型易栓症多次出现VTE患者给予中等剂量或调整剂量LMWH。 对于产后患者，若分娩过程中无特殊，给予预防剂量LMWH预防血栓[9,35]。 对于产科APS相关抗体阳性患者，我国专家共识(2020年)推荐整个孕期均应维持应用LMWH进行治疗，并根据血清中抗磷脂抗体水平进行LMWH剂量的调节[21]。 文章来源：产科急救在线 |
|
|
