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30年来血栓与血管相关疾病已经成为全球主要致死原因之一。脑血栓、心肌梗死(MI)、周围动脉血栓、深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)等一系列血栓栓塞性疾病严重威胁着人类健康。据统计,其导致的死亡已达全球总死亡人数的51%。血栓栓塞性疾病的抗栓治疗发展迅速,新的治疗技术层出不穷,这为缓解患者病痛带来了希望。
肝素的发现 作为抗栓治疗的先驱——肝素,其问世及发展充满了戏剧性。如同许多伟大的发现一样,肝素也是在不经意间被人认识的。 1916年J McLean在试图鉴别促凝物质时发现了一种抗凝物质。他的导师W.H.Howell起初怀疑,但最终确认了J McLean的新发现——一种可以阻止猫血体外凝固的物质。W.H.Howell随后从犬肝脏中萃取出该物质,并将其命名为Heparin。起初肝素由于价格昂贵仅用于试验。直到30年代开发出从牛肺提取的技术才开始大量生产。1938年开展了第一项肝素预防DVT的临床研究。在被发现20年后肝素才正式成为预防血栓栓塞的治疗手段,并被广泛应用。但在随后的治疗中发现,肝素的使用具有一定的局限性:作用时间短,出血多见,而且可引起肝素诱导的血小板减少症(HIT)。 1978年速碧林在法国诞生 1976年经研究发现,普通肝素(UFH)的抗凝活性只与分子中能与抗凝血酶(ATⅢ)形成复合物的一小段结构有关。针对这一理论,1978年法国Choay研究所发明了全球第一个低分子量肝素(LMWH)——那屈肝素(速碧林),并获得专利。LMWH的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现,并具有深远的影响。 速碧林的临床应用与发展 1986年速碧林首先上市用于血液透析的抗凝治疗。经过多项研究证实,速碧林的抗凝疗效至少与UFH相当,但是出血更少,不需监测部分激活凝血活酶时间(aPTT),长期透析治疗没有蓄积性,并且可改善血脂,成为血液透析肝素抗凝治疗的最佳替代选择。 1987年和1992年,速碧林相继被批准用于预防普通外科手术后及骨科大手术后静脉血栓栓塞(VTE)。EFS研究证实,速碧林对腹部手术后DVT的预防作用优于UFH(P<0.05),并且在出血发生率上与UFH相当。欧洲多中心骨科研究证实,速碧林对骨科大手术后患者的近端DVT预防作用明显优于UFH(P<0.001),并且注射部位血肿发生率也明显低于UFH(26例对62例,P=0.001)。全膝关节置换研究证实,速碧林对于全膝关节置换术后DVT的预防作用显著优于器械预防(全部DVT:P<0.01,远端DVT:P<0.005,手术患肢DVT:P<0.005),而且安全性与器械预防相当(平均失血及输血量均无显著差异)。 1993年速碧林上市用于DVT治疗。欧洲合作研究表明,对于经静脉造影确诊的远端DVT,速碧林静脉造影评分显著优于UFH,静脉再通率亦显著优于UFH(75%对62%,P<0.05),安全性方面二者无显著差异。治疗远端DVT研究结果显示,症状性VTE复发率速碧林低于UFH(7.1%对11.1%,P=0.13),静脉造影评分速碧林优于UFH(P=0.017),肺部扫描缺损片段率速碧林低于UFH(5%对19%,P<0.02),大出血发生率速碧林和UFH分别为1%和4%。TASMAN研究证实,速碧林在家治疗优于UFH住院治疗(VTE复发率:6.9%对8.6% ,死亡率:6.9%对8.1%,大出血发生率:0.5%对2.0%)。此外,速碧林对患者生活质量、活动能力和社会功能均有显著改善(P=0.002,P<0.001)。 1997年速碧林率先推出安全注射套装,最大程度地保护了医护人员及患者安全,减少医疗事故的发生。 1999年速碧林的急性冠脉综合征(ACS)适应证获批。Gurfinkel研究是第一项LMWH用于ACS的研究,旨在比较在服用阿司匹林的基础上加用速碧林、UFH及安慰剂,对不稳定性心绞痛和无症状性心肌缺血的疗效。结果显示,主要心血管事件的发生率速碧林组(22%)显著低于UFH(63%)及安慰剂组(59%)(P=0.00001,P=0.0001)。无症状性心肌缺血的发生率速碧林组(25%)亦显著低于UFH(41% ,P=0.04)及安慰剂组(38%)。 FRAX.I.S研究则是另一项大规模、多国多中心、随机、双盲、对照研究,旨在比较速碧林6天及14天治疗与UFH 6天治疗对不稳定性心绞痛或非Q波MI的疗效。研究结果显示,速碧林与精确校正aPTT后调整至最佳剂量的6天UFH治疗相比,疗效至少相当。第14天心血管事件发生率速碧林治疗6天为17.8%,速碧林治疗14天为20.0%,UFH 治疗6天为18.1% ,而且第6天大出血发生率3组也无显著差异(速碧林治疗6天为0.7%,速碧林治疗14天为1.3%,UFH治疗6天为1%)。速碧林治疗6天与UFH疗效相当且便于管理,而进一步延长抗凝治疗(14天)也不会带来额外的益处(图1)。 大量的循征医学研究证实,速碧林在防治VTE及ACS方面疗效肯定,安全性良好。但对速碧林的研究并没有因此而停滞不前,特别是在肿瘤方面,速碧林也显示出了新的活力。MALT研究比较了速碧林与安慰剂对无VTE的固体恶性肿瘤患者的疗效。结果显示,相比安慰剂速碧林可显著延长所有入组患者的平均生存期(8.0个月对6.6个月,P=0.021),对于期望生存6个月以上的患者,速碧林组患者的平均生存期也显著长于安慰剂组(15.4个月对9.4个月,P=0.01)。FX140研究是首项在不同LMWH之间进行的大规模、随机、双盲、对照研究,旨在比较速碧林与依诺肝素对结直肠癌术后VTE的预防作用。结果显示,治疗12天后两组VTE的发生率没有统计学差异(速碧林组:15.9%,依诺肝素:12.6%),但症状性VTE发生率速碧林组低于依诺肝素组(0.2%对1.4%)。此外,速碧林大出血的发生率显著低于依诺肝素(7.3%对11.5%,P=0.012)。该结果表明,对于肿瘤术后患者VTE的预防,速碧林较依诺肝素显示出更佳的风险获益率。 作为全球首创的LMWH,速碧林以其出色的疗效、安全的表现及便于使用等优势,在抗凝治疗领域成为可替代肝素的一线主力军,同时也成为抗凝治疗的经典药物之一。 随着对肝素抗凝机制了解的不断深入,研究者已分离出肝素片段中与抗凝血酶高度亲和的片段,并进一步证明了天然戊多糖中含有与肝素和抗凝血酶高度亲和片段相同的序列。最终在大量基础研究的支持下,改良结构的人工合成戊多糖——磺达肝癸钠诞生了。 硫酸化的人工合成磺达肝癸钠较天然戊多糖与抗凝血酶亲和力更强,从而可更出色地抑制Xa因子。 新一代抗凝药——磺达肝癸钠(安卓) 安卓作为新一代注射用抗凝药,是全球第一个Xa因子间接抑制剂,可用于防治VTE和治疗ACS。安卓的优点在于:起效迅速,作用持久(每日1次),对靶目标高度选择,无肝脏毒性,无HIT发生,对老年患者无需调整剂量,不造成注射部位的过敏反应,对骨代谢没有影响。尤其值得一提的是, ACS抗凝领域规模最大的临床研究——OASIS-5(全球病例数超过20000例)结果显示,与依诺肝素比较,安卓治疗9天后主要出血事件的发生风险降低了48%(图2),治疗30天后死亡率降低了17%。 该结果表明,安卓的疗效与安全性又向前跨进了一大步,它无疑将成为现代抗凝治疗中又一颗耀眼的明星。 纵观抗凝药物的发展,肝素老而弥坚,速碧林青出于蓝而胜于蓝,安卓将继往开来,帮助更多的血栓及血管疾病患者摆脱病痛,恢复健康,开创美好的明天!图1 速碧林与UFH最佳治疗疗效相当图2 相比依诺肝素,安卓治疗9天大出血风险下降48% 医学里程碑篇·中国医学论坛报·第1114期 (2008-07-10) 第34卷 第26期 |
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