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本文引用：王迪, 王谢桐. 妊娠期易栓症的临床诊断进展[J/OL]. 中华产科急救电子杂志,2023,12(1):1-5. 文章网址 https://zhckjjdzzz./CN/10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2023.01.001 （点击文末“阅读原文”可直接跳转） 易栓症是各种遗传性或获得性因素导致血栓形成和血栓栓塞倾向的病理状态，其主要临床表现是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)[1]。 易栓症不一定发生血栓性疾病，但可能影响子宫－胎盘循环，导致胎盘微血栓形成，从而造成不良妊娠结局。 易栓症根据病因分为遗传性易栓症和获得性易栓症。
无论是遗传性还是获得性易栓症，对于有血栓形成或血栓病史孕产妇的抗凝治疗没有争议。目前APS的治疗主要使用低分子肝素和阿司匹林，治疗失败者称为难治性APS，其治疗仍在不断探索中；遗传性易栓症指标异常且有不能用其他原因解释的胎盘源性疾病的抗凝预防或治疗决策还存在争议。 一、易栓症分类 由于妊娠孕妇的血浆凝血因子增加、抗凝活性下降和纤溶系统活性降低，使血液在妊娠期及产褥早期处于生理性高凝状态，合并易栓症时，发生血栓及不良妊娠结局的风险更高。 易栓症根据病因分为遗传性和获得性易栓症。个体对VTE易感性的差异约40%~60%归因于遗传因素[2]，妊娠期间发生VTE的患者，约半数具有遗传性易栓症[3]。 遗传性和获得性易栓症的因素存在交互作用，当二者同时存在时血栓栓塞性疾病更易发生。 (一)遗传性易栓症 遗传性易栓症是指由遗传因素引起的导致血栓形成倾向的病理状态。 常见病因包括蛋白C和蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、凝血因子Ⅴ Leiden(factor Ⅴ Leiden，FVL)突变、凝血酶原基因突变，其他病因还有高同型半胱氨酸血症、异常纤维蛋白原血症、纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor，PAI-1)基因多态性等。 根据遗传性易栓症发生VTE的风险，将其分为高危型和低危型两类。
FVL突变导致活化蛋白C抵抗(activated protein C resistance, APCR)现象。APCR是指凝血活酶时间并不能因为加入活化蛋白C而延长，最早在遗传性易栓症中发现。 APCR的发生机制是FVL突变可导致活化V因子的活化蛋白C切割位点缺失，使活化V因子不能被活化蛋白C灭活，另外FVL突变还可导致V因子不能介导活化蛋白C灭活活化Ⅷ因子，引起Ⅷ因子的灭活异常，进而导致引起凝血异常。 遗传性易栓症的各类遗传因素在不同人群中有较大差异，在高加索人群中，FVL突变、抗凝血酶原突变占VTE患者50%以上，遗传性抗凝蛋白缺乏仅为10~15%[4,5]。 亚洲人群的易栓症遗传因素组成不同于高加索人群。日本一项研究发现(2014年至2018年)，在725 405例孕妇中有84例抗凝血酶缺乏、67例蛋白C缺乏和443例蛋白S缺乏，发病率分别为0.012%、0.009%和0.061%[6]。 目前国内的研究证明，汉族人群以蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏为遗传性易栓症的主要的因素，VTE患者中三种抗凝蛋白缺陷大约占50%[7]。 另外在汉族人群中存在与低纤溶状态相关的PAI-1基因突变，在国人VTE患者和健康献血者研究中没有发现FVL突变和凝血酶原G20210A突变。 此外，VTE的发病率不仅与其遗传因素有关，还应考虑孕妇既往VTE病史和VTE家族史，有VTE史和(或)VTE家族史的孕妇发病率明显增加[8]。 (二)获得性易栓症 获得性易栓症主要发生于各种获得性疾病和获得性危险因素者，常见的危险因素包括APS、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等，妊娠期获得性易栓症以APS为主。 产科抗磷脂综合症(obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS)是一种系统性自身免疫疾病，是以病理妊娠为要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies, aPLs)阳性的一组症候群[9]。 OAPS确切致病机制尚未完全阐明，但现有研究发现多种自身免疫因素导致血栓形成的相关线索，目前认为aPLs为致病的核心因素[10-16]。 据估计，APS中四分之一的血栓形成事件与妊娠有关。妊娠期间和产后期间血栓形成的绝对风险为1%~12%不等[6]。APS相关的血栓形成主要是静脉血栓形成。妊娠是APS患者血栓形成的一个危险因素，但血栓风险由患者的抗体谱决定。血栓高风险的特征是狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)阳性，有或无中高滴度抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，aCL)或抗-β2糖蛋白Ⅰ抗体IgG或IgM阳性[9]。 另一个主要的血栓危险因素是既往血栓史，且一般的VTE危险因素同样适用于OAPS患者。APS的患者可能通过对蛋白C、蛋白S、血栓调节因子或血小板磷脂系统的作用而发生APCR。获得性APCR是诱发血栓形成的重要原因。 二、易栓症与妊娠期并发症 (一)遗传性易栓症与妊娠期并发症 遗传性易栓症增加妊娠期血栓栓塞性疾病的风险，但是遗传性易栓症是否导致胎盘介导的妊娠并发症(包括早期复发性流产、晚期妊娠丢失、早发型子痫前期、胎儿生长受限和胎盘早剥)尚存争议。 尽管部分研究表明一些遗传性易栓症患者的妊娠并发症的发生率增加，如Voicu等[17]的研究认为，凝血酶原突变和抗凝血酶缺乏与胎儿生长受限之间存在相关性[17]，但是更多的证据显示遗传性易栓症对胎盘介导的并发症影响较小，无明显绝对风险增加[18-19]，遗传性易栓症是胎盘介导的并发症的促进因素，而不是主要原因[4]。 (二)抗磷脂综合征与妊娠并发症 重度早发子痫前期、胎盘功能不全、不明原因死胎和复发性流产是APS重要的临床特征。目前认为这是由滋养层损伤或功能障碍，螺旋动脉重塑不良导致的。 aPLs的首位靶抗原是β2糖蛋白Ⅰ，其在滋养细胞表面广泛表达，是APS相关妊娠并发症的主要机制[12,20-23]。 10%~20%复发性早期妊娠丢失(≥3次连续的早期妊娠丢失)的女性可检测到aPLs[16]，晚期妊娠并发症(包括子痫前期、胎儿生长受限、早产和死产)与aPLs引起的胎盘血管并发症所导致的胎盘功能不全有关。 三、妊娠期易栓症的诊断 (一)妊娠期遗传性易栓症的筛查 不推荐常规进行遗传性易栓症的筛查，但对于有VTE史，无论有没有复发的危险因素，且之前未行筛查，以及直系亲属存在血栓形成的患者，应当进行易栓症筛查；当易栓症筛查结果可能会影响妊娠期或产后的处理时应进行筛查。当患者已经存在特异性的危险因素而需要治疗时，则无需再进行相关筛查。尽管对有复发性流产或死胎病史的患者不推荐常规进行遗传性易栓症的检测，但需检测抗磷脂抗体[24]。 因VTE急性期、妊娠期以及应用抗凝药会影响抗凝蛋白水平的检测，故抗凝蛋白的筛查应在血栓急性期后(至少6周)、未妊娠状态、停止抗凝治疗(至少2周)、未接受激素治疗时进行，并且不应仅凭一次实验室检测结果确诊抗凝蛋白缺乏。 蛋白C活性测定<65%可认为蛋白C缺乏，抗凝血酶活性测定<60%可认为抗凝血酶缺乏[24]。 蛋白C、抗凝血酶在妊娠期的活性没有变化，蛋白S活性在妊娠期随孕周增加而降低，蛋白S缺乏的确定需在非妊娠期或妊娠早期进行，功能测定游离蛋白S抗原值<55%可认为蛋白S缺乏，且应定期随访；如在妊娠期必须筛查时，蛋白S缺乏的诊断价值存在争议，游离蛋白S抗原临界值<30%和<24%可分别被用于妊娠中期和晚期诊断蛋白S缺乏[24]。 因MTHFR C677T基因的纯合突变与不良妊娠结局(包括VTE的风险增加)之间缺乏相关性，所以目前不推荐检测MTHFR突变[25]。 (二)妊娠期抗磷脂综合征的诊断 诊断APS需同时满足临床标准和实验室标准[9]。 1．临床标准： (1)血管性血栓；(2)病理妊娠。 2．实验室标准： (1)LA阳性；(2)中高滴度IgG/IgM型aCL和(或)抗-β2糖蛋白Ⅰ抗体。上述指标需间隔12周检测到2次。 在临床实践中，部分患者虽具有OAPS的典型临床表现，但aPLs检查结果达不到APS的国际共识标准，仅持续低滴度aPLs阳性；也有部分患者具有标准的实验室检测结果，临床表现虽未达到分类标准，但存在再次出现病理妊娠的可能性。这些患者应用OAPS的标准治疗(低分子肝素联合小剂量阿司匹林)可以改善妊娠结局，被归为非典型OAPS(non-criteria OAPS，NOAPS)。目前对于NOAPS病例的诊断尚缺乏统一认识，且存在过度诊治的现象。 (三)非典型产科抗磷脂综合征的归类标准 NOAPS的归类标准为具有国际共识临床标准与非标准实验室检查的组合，或非标准的临床表现与国际共识标准实验室检查的组合。 1．非标准的临床表现：
2．非标准的实验室检查：
四、妊娠期易栓症的抗凝治疗 (一)遗传性易栓症的抗凝治疗 妊娠期遗传性易栓症的药物抗凝治疗首选肝素。肝素主要可使抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力增加，使凝血酶失活而产生抗凝作用。低分子肝素和普通肝素均不通过胎盘和进入乳汁，可于妊娠期及哺乳期使用。低分子肝素由于其半衰期长、固定剂量或按体重确定剂量、无需监测凝血指标及母体安全性高等特点，故抗凝治疗优于普通肝素。 现无确切证据支持抗凝治疗可改善遗传性易栓症妇女妊娠结局，美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)不推荐使用抗凝治疗来预防遗传性易栓症的不良妊娠结局，但在预防各种原因VTE方面应使用抗凝治疗[24-25]。VTE的风险在妊娠早期开始增加，因此抗凝治疗应在妊娠早期开始，停药时间要在分娩发动前12~24 h，具体停药时间取决于抗凝血剂的类型和剂量。 对于无症状的遗传性易栓症女性，应根据不同遗传因素与血栓形成相关的风险水平、是否存在阳性家族史，以及其他危险因素进行妊娠期及产褥期预防VTE的分层管理。ACOG推荐低风险易栓症无VTE既往史者妊娠期可定期监测，不行抗凝治疗；有直系亲属VTE史者可妊娠期定期监测，也可行抗凝治疗；既往VTE者应于妊娠期行抗凝治疗。高风险易栓症不论有无VTE病史或家族史，均应在妊娠期行抗凝治疗[24]。 妊娠期需要药物预防的女性通常需要在产后继续使用抗凝剂6周以上。出现复发性VTE或其他需终身抗凝的女性，在整个妊娠期低分子肝素应使用调整剂量，并在产后过渡到抗凝剂的维持剂量。而英国皇家妇产科医师学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG)指南建议，对无症状的抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏者，即使没有阳性家族史，也可考虑个体化产前预防性抗凝治疗；即使没有其他风险因素，也推荐产后6周内预防性行抗凝治疗[26]。 (二)产科抗磷脂综合征的抗凝治疗
目前，预防APS相关妊娠并发症的首选治疗方法是在整个孕期使用小剂量阿司匹林的基础上加用低分子肝素，剂量和使用时间应根据患者的风险因素分层管理。对于NOAPS，建议根据个体风险单独使用小剂量阿司匹林或联合使用低分子肝素。对于难治性OAPS目前尚缺乏高等级循证医学证据的二线治疗方案[9]。肝素应在分娩发动前12~24 h停用，停药时间取决于抗凝血剂的类型和剂量；小剂量阿司匹林应于分娩前7~10 d停用，对于无血栓病史的女性，孕36周后可停用[9]。但是既往有严重动脉血栓并发症病史的女性，不建议在分娩期停药。 OAPS患者分娩后应继续抗凝治疗至少6周，既往有血栓形成史和妊娠期血栓者，分娩后应继续抗凝治疗至少6~12周，以预防血栓形成；妊娠前抗凝者，应当恢复原长期抗凝方案。对于单纯aPLs阳性和非典型OAPS，根据其他血栓高风险因素，采用个体化抗凝或其他预防血栓措施。 五、关于妊娠期易栓症的 相关研究展望 首先 APS确切潜在致病机制尚未完全阐明，目前对APS引起血栓风险的研究主要集中于LA、aCL和抗-β2糖蛋白Ⅰ抗体，而对于抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联素A5和抗膜联素A2抗体、抗蛋白S抗体等在OAPS的发病中的作用，以及对OAPS的诊断和风险评估是否有价值尚待进一步研究，因此对于APS引起血栓风险的机制仍需深入研究。 第二 现有的研究还不能形成有力证据证明遗传性易栓症及一些非典型患者与部分妊娠期并发症的关系，因此需要更多的临床证据，尤其需要针对国内人群的临床研究，为进一步指导易栓症的临床诊治提供依据。 第三 对一些无症状、非典型或难治性患者的抗凝治疗缺乏更有指导意义的治疗方案，需要更多的临床数据支持、指导临床治疗。 总而言之，妊娠期易栓症的孕期管理对改善妊娠结局、保护母儿健康有重要意义，但是目前病因机制和不良妊娠结局关系的研究尚未完善，诊断治疗方面仍存在部分争议，这也是日后妊娠期易栓症研究所需面对的挑战。 |
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