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CK注：科学文献的重要性.... Endocrine Reviews, 2023, 44, 70–116 编译/陈康 所有科学抽象后都是数学 所有判断的理由都是统计学 所有知识最终的形态都是历史学 C.R.Rao 1776年，丹麦解剖学家Winslow最先提出“交感神经系统”的术语，Langley在十九世纪初更进一步描述了自主神经系统，并分类为交感神经和副交感神经系统； 1836年，Nagel首先使用术语'髓质'（MARK）和'皮质'（Rinde）来描述肾上腺的两个部分。他详细研究并描述了多种物种的肾上腺，包括鸟类和爬行动物皮质和髓质细胞，发现鸟类和爬行类动物的皮髓质界线不明显。
1857年，Werner首次尝试用“铬盐”进行肾上腺髓质的染色发现了不同的颜色反应（嗜铬）；1865年，Henle进一步研究并确认了这一结果。 1898年，解剖学家Zuckerkandl描述并命名了Zuckerkandl器官(Organ of Zuckerkandl)（下图），即位于腹主动脉分叉处的或在肠系膜下动脉起源处的特殊的组织，这一组织在胎儿和新生儿中尤其突出，是1岁前儿茶酚胺的主要来源。Zuckerkandl器官又叫Zuckerkandl嗜铬体，是肾上腺外最大的嗜铬细胞团。 Zuckerkandl器官原始图
(左) “Zuckerkandl器官”原始绘图（（Zuckerkandl 1901））；(右)Emil Zuckerkandl 随后，Kohn使用铬染色方法系统地探索他所谓的“嗜铬组织”（Chromaffin tissue）的发育分布，并于1903年发表了关于腹部副神经节组织的详细报告，他发现肾上腺髓质和交感神经系统密切相关（下图）。他的报告的另一个重点是Zuckerkandl器官的胚胎学描述和颈动脉体（'Carotisdruese'）的胚胎学特点。 有关腹主动脉旁嗜铬组织位置的原始绘图 （Kohn 1903）
左：N，肾上腺; A，主动脉; U，输尿管; P，paraganglia; R，直肠。 黑色显示副神经节组织。 右：病理学家Alfred Kohn的肖像。 1856年在巴黎，Alfred Vulpian (1826-1896)发现了肾上腺髓质的两种比色反应，最终确定了肾上腺素(氯化铁使髓质提取物变成绿色，而碘使其变成“玫瑰红”)。他注意到这种反应与多种哺乳动物和鸟类的肾上腺和肾上腺静脉血液给出了相同的反应，但其他静脉没有，从他推断，责任物质被分泌到循环【C R Hebd Seances Acad Sci. 1856;43(13):663-665】。Vulpian成为巴黎大学医学院院长和法国科学院院士；巴黎的Rue de l’École de Médicine街上有他的雕像。髓质提取物与铬酸的反应由Bartholdus Werner在1847年报道，并由Jacob汉勒在1865年详细描述【Z rational Med 1865;24(3):143-152】;这导致Alfred Kohn在1902年提出的术语“嗜铬细胞反应”和髓质“嗜铬细胞”【 Ergebn Anat Entwicklungsgesch. 1902;12:253-348.】。1885年，Carl Krukenberg注意到邻苯二酚（pyrocatechol）的颜色反应类似于肾上腺提取物的颜色反应【irchow’s Arch Pathol Anat Physiol klin Med 1885;101(3):542-571.】，最终产生术语“儿茶酚胺（catecholamines）”。 1894年，乔治·奥利弗(George Oliver)和爱德华·舍弗(Edward S. Schäfer)报告称，静脉注射小牛肾上腺甘油提取物会导致犬血管收缩和高血压【J Physiol (London). 1894;16(3-4):i-iv；J Physiol (London). 1895;18(3):230-276】。在1908年，Schafer说，“也许在接下来的几年内，我在这个讲座中的继任者将能够把我们现在所拥有的关于皮质的同样多的关于髓质的积极知识放在你们面前，其（髓质）功能在不到十五年前，似乎和现在出现的皮质的功能一样模糊。在我的讲座结束时，只能是希望这种沉寂可能很快被打破（And with the hope that this obscurity may speedily be removed, I cannot do better than terminate my lecture）”【Br Med J 1908;1(2474):1277-1281】。此后不久，纽约眼科医生William Horatio Bates报告，绵羊肾上腺提取物可使眼结膜变白，表明有血管收缩作用【New York Med J., 1896:647-650】，其他人随后将其用作肾上腺素的生物测定。在费城，Solomon Solis-Cohen提出肾上腺提取物可能是花粉病和哮喘的有用治疗剂【Philadelphia Med J. 1898;II(7):341-343；J Am Med Assn 1900;34(6):1164-1166】，加速了药学对肾上腺的兴趣。 旨在纯化肾上腺高血压药物的3位主要研究者是伦敦的Benjamin Moore、约翰·霍普金斯大学的John Jacob Abel和斯特拉斯堡(当时在德国)的Otto von Fürth 【Physiologist 1982;25(2):76-82】。Abel用肾上腺提取物与苄基氯反应，以制备一种药剂，提高血压；他称之为“epinephrin”(比epinephrine少了个e)【Johns Hopkins Hosp Bull 1897;8:151-157】。他提出了经验公式C17H15NO4用于“肾上囊的活性成分”(即“epinephrin”)【Hoppe-Seylerʼs Z physiol Chem 1899;28:318-362】。但是，对于Abel来说，这是不正确的，因为他的公式中包括了纯化过程中添加的苄基，而苯甲酰化反应产生了无活性的物质。这些研究人员强烈反对，制备不同的提取物，进行不同的衍生化程序，提出不同的化学成分，并声称对方的结果不正确。 1900年7月21日，根据与Parke，Davis & Co .的合同，在曼哈顿第109街西的Jokishi Takamine实验室工作时，Takamine的实验室技术员Keizo Uenaka (Wooyenaka)首先从Parke-Davis提供的含水肾上腺提取物中纯化了“adrenalin”。Uenaka使用的方法类似于他在东京与Nagayoshi Nagai一起使用麻黄素的程序，并提出了他必须避免氧化的关键意见【J Anesthesia History 2020;6(2):42-48】。当对实验室中捕获的一只小鼠的眼睛进行给药时，结膜失去颜色，表明血管收缩，很像Bates描述的那样。Uenaka随后获得了“adrenalin”晶体；他扩大其方法，从10公斤的牛肾上腺中提取出10克晶体。1900年10月13日，Uenaka将1:1000的稀释液滴入自己的眼睛，并观察到血管收缩(目前临床仍使用0.1%的肾上腺素)。1900年11月5日，Takamine接受了Norton Wilson博士的建议，将该物质命名为“adrenalin”(no“e”)，并申请专利。Takamine在1901年12月出版了这部文献【Am J Pharmacy 1901;73 (Nov):523-531；J Physiol (London). 1902 (1 Dec);27(Suppl):xxix-xxx】，估计经验公式为C10H15NO3。与Takamine独立在Parke-Davis工作的Thomas B. Aldrich曾与Abel一起工作，他确定了C9H13NO3的正确公式，但在他的论文中说他的材料与Takamine的相同【J Am Chem Soc. 1905;27(9):1074-1091】。Takamine注册的商品名“adrenalin”，和Parke-Davis开始销售“肾上腺素氯化物溶液/ Adrenalin Chloride Solution”，都是在1901年。Adrenalin被宣传为“不流血的手术”，商业成功立竿见影。 19世纪晚期，美国充斥着价值可疑的“专利药物”(通常被称为“蛇油/snake oil”)；此类专利是由江湖骗子和庸医所追求的，而非“真正的医生”或“合法的”制药公司。此时，现有的先例已经划清自然物体或自然法则的专利界限。Takamine之前获得了美国专利525 823“制备淀粉酶的方法”，这是一种他为酿造工业设计的酵母制剂，但最终作为消化辅助产品出售，于1895年首次作为“Taka-淀粉酶”上市【Ishida M. Hormone Hunters: The Discovery of Adrenaline. Kyoto University Press, 2018.1-203】。Takamine已经将这项财务上成功的专利授权给Parke-Davis公司。他同样于1901年申请了“adrenalin”的美国专利，并于1903年6月2日获得美国专利号730 175“从肾上腺获得产品的方法”【Takamine J. US Patent No. 730,175, “Process of obtaining products from suprarenal glands“. 1903】。肾上腺素迅速获得商业成功，其他公司也销售同等产品: Takamine的专利在法庭上受到香港HK Mulford公司的挑战。在纽约南区美国巡回(地区)法院法官Learned Hand的一项重要裁决中，Takamine的专利被维持【Parke-Davis & Co. v. H. K. Mulford Co. United States Circuit Court for the Southern District of New York. 1911;189 F:195】。仅担任法官24个月的Judge Hand法官写道:“但是，即使它只是一种提取出来的产品，也没有规定这种产品不能申请专利。Takamine是第一个使它可用于一些用途……”这一基础性(且有争议的)先例迄今为止几乎影响了所有的药物和生物技术专利，主要是因为“Takamine的产品作为一种分离和纯化的物质是可以申请专利的，只是因为纯化在新产品和其天然前体之间的效用上产生了变革性的差异”【 Beauchamp C. Patenting nature: a problem of history. Stan Technol Law Rev 2013;16:257-312】;换句话说，新材料比天然产品更有用，因此可以申请专利。 许多早期的研究者使用“肾上腺素/adrenaline”这一名称，正如Takamine所使用的那样，但该术语作为Parke-Davis的商标享有版权，因此“epinephrine”最终被用作官方通用名称。Abel, von Fürth和Takamine之间早期的许多分歧源于这样一个事实，即Uenaka的“adrenalin”晶体被去甲肾上腺素污染，这一事实直到后来才被了解到。1906年，与von Fürth合作的Ernst Josef Friedmann发表肾上腺素的正确化学结构【Beit Z Chem Phys Path 1906;8:95-120】。Hans Meyer和Otto Loewi在1905年合成了“adrenalin”,但发现合成材料的升压作用小于天然产物【Pathol. u. Pharmakol 1905;53(3-4):213-226.】;这是由于合成产生d-和l-旋光异构体的外消旋混合物，而活性激素仅是l-肾上腺素【Hoppe-Seyler’s Z physiol Chem. 1909 (1 Jan);58:189-194】。肾上腺素生物合成途径由Hermann Blaschko于1939年提出【J Physiol (London) 1942;101(3):337-349】,并由其他人确认。肾上腺素在20世纪40年代才与去甲肾上腺素有所区别；最初的Takamine “肾上腺素”含有约36%的去甲肾上腺素【Acta Physiol Scand. 1946;12(15):73-97】。 |
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