谁是推手？——探讨肾脏纤维化的发生机制

·编者按·

慢性肾脏病（CKD）估计影响了全球10%~14%的人口，而肾脏纤维化是CKD的常见病理特征和最终表现，其形态特征包括肾小球硬化、小管萎缩、间质慢性炎症、纤维化以及血管稀疏。肾脏纤维化具有沉重的疾病负担。经过几十年的不懈努力，人们已经揭示肾脏纤维化机制的关键步骤。本文将介绍肾脏纤维化的细胞机制研究进展。

慢性肾脏病（CKD）定义为存在肾脏结构或功能异常超过3个月，并影响到健康状况。临床上最常用的诊断标准是估计肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/（min·1.73 m²）或尿白蛋白与肌酐的比率（ACR）≥30 mg/g。慢性肾脏病（CKD）估计影响了全球10%~14%的人口^[1]。肾脏纤维化是CKD的常见病理特征和最终表现，特点是细胞外基质过度沉积导致瘢痕形成，目前尚没有针对CKD的抗纤维化疗法^[2]。

经过几十年不懈地努力，人们已经揭示肾脏纤维化机制的关键步骤： 

第一，肾脏损伤引发的炎症激活和免疫细胞浸润；

第二，生长因子、趋化因子和细胞因子等促纤维化介质的释放；

第三，由于细胞外基质（ECM）合成/降解的不平衡，肌成纤维细胞的激活和ECM在肾小管间质的过度积聚；

第四，表型的改变和实质细胞的不可逆转的损失；

第五，肾脏微血管的减少。

虽然肾脏纤维化的机制由于涉及的细胞种类繁多而变得复杂，但在单细胞技术的帮助下，许多关键问题已经得到了探索，如什么样的肾小管会出现高纤维化，肌成纤维细胞起源于何处，哪些免疫细胞参与其中，以及细胞之间如何相互沟通。下面将介绍肾脏纤维化的细胞层面的机制研究进展^[3]。

肾脏纤维化始于“纤维化龛”

越来越多的证据支持这样的观点：器官纤维化始于 “纤维化龛（fibrotic niche）”——受伤的实质——和位于瘢痕区域内的多个非血细胞系之间复杂的相互作用^[4-6]。肾脏空间转录组分析表明，间质细胞、免疫细胞和特定类型的肾小管上皮细胞是人类肾脏内纤维化龛的细胞成分^[7]。虽然纤维化龛的主要细胞类型已经得到确定，但其功能异质性和细胞系的相互作用需要进一步澄清。图1显示的是肌成纤维细胞的起源和激活，在肾小管间质中，损伤导致上皮细胞去分化，其特点是Notch、Wnt、Hedgehog（Hh）和SOX9途径的上调。持续的损伤导致肾小管上皮细胞的周期停滞和衰老，伴随着proibrotic因子的分泌和衰老相关的分泌表型（SASP）。受伤的VCAM-1+小管分泌旁分泌介质，如TGF-β、Hh和Wnt配体，影响间质细胞和成纤维细胞，激活肌成纤维细胞的分化、增殖和ECM积累。值得注意的是，人们发现间质空间存在不同的免疫细胞群包括巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜碱性细胞，而这些表达特定标记的细胞在肾脏纤维化中起着重要作用（图1）。

图1. 肌成纤维细胞的起源和激活

激活的肌成纤维细胞：肾脏纤维化的主要贡献者

肌成纤维细胞的激活和随后的ECM堆积是肾脏纤维化的主要事件。激活的肌成纤维细胞是肾脏纤维化的主要贡献者，因为它能够产生最多的基质^[8]。α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）是激活成纤维细胞为肌成纤维细胞的特殊标记。同样地，其他间质细胞，如周细胞和血管平滑肌细胞也表达α-SMA。肌成纤维细胞的来源仍有争议。常驻成纤维细胞、周细胞、间质干细胞（MSC）样细胞、上皮细胞、内皮细胞和循环骨髓来源细胞都是可能的前体候选者。Christoph等人对13例高血压肾硬化导致的CKD患者的87 362个肾皮质细胞进行了全面分析^[9]。在定义了表达大量ECM基因的肌成纤维细胞后，他们报告了肾脏中肌成纤维细胞的三个主要来源：PDGFRα⁺PDGFRβ⁺MEG3⁺成纤维细胞、PDGFRβ⁺COLEC11⁺CXCL12⁺成纤维细胞，以及PDGFRα^-PDGFRβ⁺RGS5⁺NOTCH3⁺周细胞^[10]。

肌成纤维细胞的激活机制是肾脏纤维化的核心问题。如上所述，肾脏损伤后形成一个纤维化的生态环境，受伤的肾小管细胞和浸润的免疫炎症细胞可以分泌各种促纤维化的介质，这些介质通过自分泌或旁分泌途径靶向肌成纤维细胞前体，导致肌成纤维细胞的激活^[11]。

肾脏纤维化可通过肾小管萎缩、间质慢性炎症和纤维化、肾小球硬化和血管稀疏来确定。除了细胞层面的进展外，遗传学和表观遗传学是调节肾脏纤维化的深层机制。而表观遗传学变化的可逆性，包括DNA甲基化、RNA干扰和染色质重塑，为通过治疗策略阻止或逆转肾脏纤维化提供了机会。目前虽然还没有针对CKD的抗纤维化疗法，但令人欣慰的是，近些年，人们发现越来越多的现有药物，如RAS阻断剂、SGLT2抑制剂、血管加压素受体V2拮抗剂和非甾体抗矿物皮质激素可以延缓CKD的进展。同样，许多中草药配方、单一草药和中草药化合物已被证明可以减少肾脏纤维化的发生^[12-15]。

结语  

肾脏纤维化可通过肾小管萎缩、间质慢性炎症和纤维化、肾小球硬化和血管稀疏来确定，细胞层面的研究进展显示，肌成纤维细胞的激活和随后的ECM堆积是肾脏纤维化的主要事件。同时器官纤维化始于纤维化龛（也就是受伤的实质）和位于瘢痕区域内的多个非血细胞系之间复杂的相互作用。研究分析表明，间质细胞、免疫细胞和特定类型的肾小管上皮细胞是人类肾脏内纤维化龛的细胞成分，在肾脏的纤维化中起到重要作用。目前虽然还没有针对CKD的抗纤维化疗法，但是人们发现越来越多的现有药物，如RAS阻断剂、SGLT2抑制剂、血管加压素受体V2拮抗剂和非甾体抗矿物皮质激素可以延缓CKD的进展。同样，许多中草药配方、单一草药和中草药化合物已被证明可以减少肾脏纤维化的发生。

参考文献

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1. Chen, T. K., Knicely, D. H. & Grams, M. E. Chronic kidney disease diagnosis and management: a review. JAMA 322, 1294–1304 (2019). 

2. Yuan, Q., Tang, B. & Zhang, C. Signaling pathways of chronic kidney diseases,  implications for therapeutics. Signal Transduct. Target Ther. 7, 182 (2022). 

3. Hansen, J. et al. A reference tissue atlas for the human kidney. Sci. Adv. 8, eabn4965 (2022). 

4. Ramachandran, P. et al. Resolving the fibrotic niche of human liver cirrhosis at single-cell level. Nature 575, 512–518 (2019). 

5. Li, L., Fu, H. & Liu, Y. The fibrogenic niche in kidney fibrosis: components and mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2022 Sep;18(9):545-557.  

6. Joshi, N. et al. A spatially restricted fibrotic niche in pulmonary fibrosis is sustained by M-CSF/M-CSFR signalling in monocyte-derived alveolar macrophages. Eur Respir J. 2020 Jan 16;55(1):1900646.

7. Kuppe, C. et al. Decoding myofibroblast origins in human kidney fibrosis. Nature. 2021 Jan;589(7841):281-286. 

8. Yuan, Q., Tan, R. J. & Liu, Y. Myofibroblast in kidney fibrosis: origin, activation, and           regulation. Adv. Exp. Med. Biol. 1165, 253–283 (2019). 

9. Kuppe, C. et al. Decoding myofibroblast origins in human kidney fibrosis. Nature 589,     281–286 (2021). 

10. Kramann, R. et al. Perivascular Gli1+ progenitors are key contributors to injury- induced organ fibrosis. Cell Stem Cell 16, 51–66 (2015). 

11. Li, L., Fu, H. & Liu, Y. The fibrogenic niche in kidney fibrosis: components and mechanisms. Nat. Rev. Nephrol. 18, 545–557 (2022). 

12. Zhong, Y., Menon, M. C., Deng, Y., Chen, Y. & He, J. C. Recent advances in traditional chinese medicine for kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 66, 513–522 (2015). 

13. Yang, L., Wang, B., Ma, L. & Fu, P. Traditional Chinese herbs and natural products in hyperuricemia-induced chronic kidney disease. Front. Pharm. 13, 971032 (2022).

14. Guo, L. et al. Targeted delivery of celastrol to mesangial cells is effective against mesangioproliferative glomerulonephritis. Nat. Commun. 8, 878 (2017). 

15. Zhong, Y. et al. Arctigenin attenuates diabetic kidney disease through the activation of PP2A in podocytes. Nat. Commun. 10, 4523 (2019).

（来源：《肾医线》编辑部）